眾所周知，CAR-T療法的強(qiáng)項(xiàng)是治療血液腫瘤，而對(duì)于實(shí)體瘤，治療效果并不理想。不過，通過科學(xué)家們不懈的努力，CAR-T療法在治療腦瘤方面有了突破性進(jìn)展，一些新方法使其有效性大幅提高。
聯(lián)合治療使有效性提高5倍
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是一種惡性程度非常高的致命腦瘤。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥研究中心的科學(xué)家們，最近找到了治療這種腦瘤的CAR-T療法最有效的治療方案。該研究已作為在芝加哥召開的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)(AACR)的最新摘要提交。
研究人員將CAR-T療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/CTLA-4抗體）相結(jié)合治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在具體的治療過程中，研究人員使用了兩種不同類型的CAR-T細(xì)胞。其中一種特異性地結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體III型突變體(EGFRvIII)，且該基因通常被成膠質(zhì)細(xì)胞瘤突變。另一種靶向稱為白細(xì)胞介素-13受體亞基α-2(IL-13Rα2)的蛋白。
研究人員合并了多種檢查點(diǎn)抑制劑，最終發(fā)現(xiàn)：以EGFRvIII為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞在與PD-1抗體聯(lián)合用藥時(shí)，抗癌有效率提高了5倍，而以IL-13Rα2為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞與CTLA4抗體聯(lián)合用藥時(shí)，抗癌有效率同樣高出了5倍。
作為這項(xiàng)研究的主要作者，賓夕法尼亞大學(xué)的DonaldM. O'Rourke博士對(duì)此表示：“該研究結(jié)果不僅顯示除了CAR-T細(xì)胞和檢查點(diǎn)抑制劑的組合使用具有增強(qiáng)的抗癌效果，而且還篩選出了治療效果最好的組合方案，與此同時(shí)，對(duì)每種腫瘤更個(gè)性化的評(píng)估也有助于尋求更有效的治療?！?/span>
總而言之，這項(xiàng)研究為更好地理解CAR-T組合療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤奠定了基礎(chǔ)，這是該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃繼續(xù)推進(jìn)的一個(gè)概念。另外，他們還表示，IL-13Rα2 CAR-T細(xì)胞療法可能還有其他的影響，因?yàn)檫@種蛋白在狗的體內(nèi)也表達(dá)。所以，他們與賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的研究人員建立了合作關(guān)系，且對(duì)患病的犬類的研究已經(jīng)在進(jìn)行中。
該研究表明，CAR-T聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑能夠抵抗腫瘤微環(huán)境中的抑制反應(yīng)，克服了潛在的實(shí)體瘤治療障礙。
瞄準(zhǔn)靶點(diǎn)GD2高效清除腦瘤癌細(xì)胞
4月16日，一項(xiàng)有關(guān)CAR-T療法突破進(jìn)展的新研究在線發(fā)表在《自然》子刊《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們首次證實(shí)，靶向GD2的CAR-T細(xì)胞能夠在小鼠模型中戰(zhàn)勝一種致命的兒童腦瘤——兒童彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)，將其癌細(xì)胞高效清除。
DIPG患者中位生存時(shí)間僅為10個(gè)月，目前尚無治愈的方法。在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們向小鼠腦干中移植了人類DIPG，并證實(shí)，他們開發(fā)的新型CAR-T療法能夠有效清除腫瘤。在治療結(jié)束后，研究人員通過免疫染色檢查小鼠的大腦時(shí)，與接受對(duì)照處理的小鼠中的數(shù)萬個(gè)癌細(xì)胞相比，接受CAR-T治療的小鼠體內(nèi)平均僅剩余幾十個(gè)癌細(xì)胞。目前，研究人員正在將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)向人體試驗(yàn)。
作為該研究論文的作者、神經(jīng)病學(xué)助理教授MichelleMonje博士說：“我對(duì)這種方法的效果感到驚喜，靜脈注射CAR-T細(xì)胞，能夠追蹤到大腦并成功清除腫瘤。這比我預(yù)想的結(jié)果，要明顯好很多?！?/span>
該研究論文的另一位資深作者CrystalMackall博士說：“作為一名專注于癌癥免疫治療的醫(yī)生，讓我真正興奮的是在建立一種腫瘤的同時(shí)能夠讓它消失。在動(dòng)物研究中，我們通?？梢詼p緩腫瘤的生長(zhǎng)，縮小腫瘤或防止腫瘤形成。但是，我們并不是經(jīng)常性地根除已建立的腫瘤，而這正是臨床應(yīng)用中所需要的?！?/span>
在該研究中，科學(xué)家們做的第一件事就是，尋找人類DIPG腫瘤表面能夠作為CAR-T細(xì)胞靶點(diǎn)的抗原。最終，Monje博士等找到了一種被稱為GD2的糖分子。在80%的病例中，DIPG腫瘤表面表達(dá)了豐富的GD2分子。而該分子的過度表達(dá)是由H3K27M突變引起的。對(duì)于GD2在其他癌癥中的高水平表達(dá)，科學(xué)家們已經(jīng)知道幾十年了。但是在DIPG中的發(fā)現(xiàn)，卻相當(dāng)令人驚訝。
確定GD2是關(guān)鍵靶點(diǎn)后，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種靶向該分子的CAR-T細(xì)胞——GD2-CAR-T細(xì)胞。在培養(yǎng)皿中的初步實(shí)驗(yàn)表明，GD2-CAR-T細(xì)胞能夠殺死攜帶H3K27M突變的DIPG細(xì)胞。同時(shí)，如果DIPG細(xì)胞被基因改造，不再表達(dá)GD2，那么GD2-CAR-T細(xì)胞也就不再起作用了。
緊接著，研究小組在腦干被移植了人類DIPG的小鼠中測(cè)試了GD2-CAR-T細(xì)胞的療效。在腫瘤被建立7-8周后，每只小鼠接受一次GD2-CAR-T細(xì)胞靜脈注射，對(duì)照組小鼠被注射的是靶向其他分子（不是GD2）的CAR-T細(xì)胞。
結(jié)果證實(shí)，GD2-CAR-T細(xì)胞能夠穿過血腦屏障，發(fā)揮抗癌作用。在接受GD2-CAR-T細(xì)胞治療的小鼠中， DIPG腫瘤在14天后無法被檢測(cè)到了。而對(duì)照組小鼠無腫瘤消退。
50天后，實(shí)驗(yàn)中的小鼠被安樂死。研究者們利用免疫染色對(duì)它們的大腦進(jìn)行分析，計(jì)算殘留的腫瘤細(xì)胞。結(jié)果顯示，接受GD2-CAR-T細(xì)胞治療的小鼠每只只有幾十個(gè)殘留癌細(xì)胞，而每只對(duì)照組小鼠仍有數(shù)以萬計(jì)的癌細(xì)胞。
需要指出的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受GD2-CAR-T細(xì)胞治療的小鼠中殘留的癌細(xì)胞并沒有表達(dá)GD2，所以這些癌細(xì)胞不容易受到GD2-CAR-T細(xì)胞的攻擊。
由于先前有研究證實(shí)，發(fā)生在兒童脊髓和丘腦中的神經(jīng)膠質(zhì)瘤也表現(xiàn)出了H3K27M突變，并表達(dá)了非常高的GD2水平。因此，該研究小組還在移植了人類脊髓和丘腦腫瘤的小鼠中測(cè)試了GD2-CAR-T療法。
結(jié)果顯示，GD2-CAR-T細(xì)胞有效清除了脊髓腫瘤，但一些攜帶丘腦腫瘤的小鼠經(jīng)CAR-T療法治療后死亡了。研究人員表示，這是因?yàn)?，免疫?xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了腦腫脹，而腦腫脹發(fā)生在丘腦（一種深藏在大腦內(nèi)部的結(jié)構(gòu)）附近尤其危險(xiǎn)。
據(jù)悉，研究小組的下一步計(jì)劃是將GD2-CAR-T療法推向人類臨床試驗(yàn)。他們將在試驗(yàn)中盡可能多的建立保障措施，以將風(fēng)險(xiǎn)降到最低?！拔艺J(rèn)為，我們很快就能在臨床試驗(yàn)中測(cè)試GD2-CAR-T療法，但我們需要非常小心的去做?！?/span> Monje博士說。
此外，由于CAR-T細(xì)胞并不能消滅所有的癌細(xì)胞，研究小組認(rèn)為，應(yīng)該將這種免疫療法與其他療法進(jìn)行聯(lián)合。目前，他們也正在開發(fā)治療DIPG的化療藥物?！拔也徽J(rèn)為，一種治療策略就能治愈這類極具侵襲性的、致命的癌癥，但我相信，CAR-T療法會(huì)是攻克DIPG治療謎題的重要組成部分?！?/span>Monje博士說。
