2018年5月7日，華中科技、美國德克薩斯州大學彭廣課題組等人在Nature Medicine上在線發(fā)表了題為"ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade"的文章，該研究發(fā)現(xiàn)染色質重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調節(jié)作用，這可能是其抑瘤作用的原因之一。為擴大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點阻滯的應用提供了機制基礎。
ARID1A(AT-富相互作用域1A，又稱BAF250a)是腫瘤中最常見的突變基因之一【1，2】。大多數(shù)ARID1A突變都是失活突變，導致ARID1A基因表達缺失【3】，從而使ARID1A成為一個很差的治療靶點。因此，研究ARID1A缺乏癥對ARID1A突變型腫瘤治療的影響具有重要的臨床意義。
ARID1A與MSH2交互
在蛋白質組學中，我們發(fā)現(xiàn)ARID1A與錯配修復(MMR)蛋白MSH 2相互作用。ARID1A在DNA復制過程中向染色質中吸收MSH 2，促進MMR的產(chǎn)生。反之，ARID1A失活會損害MMR，增加突變。ARID1A缺失與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、基因組特征、C>T突變模式和多個人類腫瘤類型突變負荷增加有關。
ARID1A缺陷通過調節(jié)MMR來促進可變性
同一基因小鼠ARID1A缺乏的卵巢癌細胞株形成的腫瘤，突變量增加，腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)增加，pd-L1表達增加。值得注意的是，抗pd-L1抗體治療可降低小鼠的腫瘤負擔，延長小鼠的存活時間，但不能抑制ARID1A野生型卵巢腫瘤的發(fā)生。這些結果表明ARID1A缺陷可能導致腫瘤MMR和突變表型受損，并可能與免疫檢查點阻斷治療有關。
ARID1A缺陷與MMR缺陷突變表型相關
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)染色質重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調節(jié)作用，這可能是其抑瘤作用的原因之一。與研究人員之前的研究發(fā)現(xiàn)一致，先前的研究表明ARID1A突變與腫瘤樣本分析中的MSI相關，ARID1A突變與高級別子宮內膜癌【4】的預后相關。免疫檢查點封鎖是癌癥治療中最有希望的新方法之一。
ARID1A缺陷型腫瘤表現(xiàn)出TIL增加，免疫檢查點激活以及對免疫檢查點阻斷療法的敏感性
因此，臨床迫切需要確定可能受益于特定免疫治療的分子腫瘤亞型。該研究結果提示ARID1A狀態(tài)是Pd-1-PD-L1免疫檢查點通路抑制劑的潛在預測因子。最近，發(fā)現(xiàn)編碼SWI / SNF復合物組分的PBRM1突變與免疫治療的益處有關【5,6】。該研究可能為擴大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點阻滯的應用提供了機制基礎。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0012-z
參考文獻
1、Wilson, B. G. & Roberts, C. W. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer. Nat. Rev. Cancer 11, 481–492 (2011).
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3、Wu, R. C., Wang, T. L. & Shih, Ie. M. The emerging roles of ARID1A in tumor suppression. Cancer Biol. Ther. 15, 655–664 (2014).
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