【新聞事件】：今天羅氏宣布其PD-L1抗體Tecentriq和其合作伙伴Exelixis的MEK抑制劑Cotellic組合在一個叫做IMblaze370的三線結(jié)直腸癌三期臨床試驗中未能比拜耳老藥regorafenib (Stivarga) 延長OS。今天禮來則宣布以16億美元現(xiàn)金收購Armo BioSciences，獲得其Peg-IL10制劑pegilodecakin（AM0010）。這個產(chǎn)品與PD-1聯(lián)用去年在一期臨床顯示一定療效信號，現(xiàn)在有個胰腺癌三期臨床正在進(jìn)行中。今年年初的一個中期分析顯示該產(chǎn)品尚無明顯缺陷，試驗繼續(xù)進(jìn)行。
【藥源解析】：CRC是肺癌以外最致命的腫瘤，所以也是PD-1藥物的主要目標(biāo)之一。DNA錯配修復(fù)缺陷（dMMR）型CRC（所以導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定，MSI）患者對PD-1應(yīng)答較好， Keytruda去年被批準(zhǔn)用于所有晚期dMMR實體瘤治療，包括CRC。但MSI只占CRC的一小部分，80%的CRC為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型，所以現(xiàn)在有很多組合在試圖進(jìn)入這個人群。除了這個組合，Opdivo與Array的MEKi組合、Keytruda與CXCR拮抗劑組合等也在MSS型CRC的臨床研究中。IMblaze370試驗招募患者有95%為MSS，試驗假說是阻斷MEK會增加腫瘤MHC表達(dá)，增加CD8向腫瘤的滲透。臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)顯示這個組合有一定療效，去年公布的一期臨床顯示31%疾病穩(wěn)定率、ORR為8%但均為部分應(yīng)答。上個月這個組合在另一個叫做Modul的CRC二期臨床因有四人死亡被叫停招募病人，也為這個組合蒙上一層陰影。Cotellic和BRAF抑制劑Zelboraf 組合已經(jīng)上市用于治療BRAF V600E或 V600K變異的晚期黑色素瘤。
IL10是最新加入PD-1組合的細(xì)胞因子制劑。IL10一直被認(rèn)為是個免疫抑制因子，所以早期被當(dāng)作自身免疫疾病藥物開發(fā)。后來發(fā)現(xiàn)能增殖殺傷性CD8細(xì)胞轉(zhuǎn)向腫瘤免疫療法。據(jù)一位免疫大佬解釋IL10之所以有免疫抑制功能是因為高劑量令CD8激活過度而疲勞，表面上看是抑制了CD8。今年被稱作細(xì)胞因子年，情人節(jié)那天施貴寶以36億美元收購了NKTR214的1/3權(quán)益， ARMO今年剛剛上市就被高價收購說明制藥界對這類藥物的追捧。禮來去年還以4億美元收購了CD25選擇性IL2制劑NKTR385用于自身免疫疾病。
PD-1的競爭為史上少見，為了擴大PD-1應(yīng)答人群各路高手使出渾身解數(shù)，但到目前為止尚未有能明顯放大PD-1療效的藥物。雖然化療和CTLA4表面上增加了應(yīng)答率但更可能是疊加而非協(xié)同效應(yīng)。被寄予厚望的IDO抑制劑現(xiàn)在已經(jīng)失去光環(huán)，多家主要選手終止了晚期臨床試驗。IDO、NKTR214、AM0010的性質(zhì)類似，都是單方療效不明顯但與PD-1組合顯示一定早期療效。樂觀者認(rèn)為這是增加了患者對PD-1藥物的敏感性，更可能保留PD-1藥物持久應(yīng)答的獨特優(yōu)勢。悲觀者認(rèn)為這是借助PD-1療效的狐假虎威，應(yīng)答率即使真實也不一定有PD-1的持久性，諾華宣布將只關(guān)注有單方療效的組合療法。禮來錯過了PD-1藥物，顯然不想再錯過PD-1伴侶的開發(fā)。
如果把新藥發(fā)現(xiàn)比作淘金，新藥開發(fā)失敗大概有兩種情況。一是地下根本就沒有金子，多數(shù)中樞神經(jīng)靶點可以算作這一類。二是地下確實有金子但你不知道怎么挖，IO和粉狀蛋白藥物可以算作這一種?，F(xiàn)在臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)對三期臨床的預(yù)測很不可靠，已有多個PD-1藥物雖然早期臨床顯示顯著應(yīng)答但在三期臨床被標(biāo)準(zhǔn)療法逼平、包括已經(jīng)通過AA途徑上市的新藥。巨大誘惑和開發(fā)路徑誤導(dǎo)是個致命組合，今天這兩個事件有點諾曼底登陸戰(zhàn)士們前赴后繼的悲壯。現(xiàn)在業(yè)界急需填平補齊IO藥物開發(fā)路途上的主要空白。
