美國醫(yī)藥巨頭強生(JNJ)近日公布了抗抑郁新藥esketamine 2個III期臨床研究的數(shù)據(jù)，盡管結(jié)果并不像許多人所希望看到的那么強烈，但仍傳遞出了一些令人鼓舞的信號，靶向NMDA受體的其他藥物開發(fā)商也可能從這一結(jié)果中得到安慰，畢竟強生的數(shù)據(jù)為NMDA受體調(diào)制機(jī)制治療抑郁癥提供了首個III期臨床驗證。
esketamine和其他類似候選藥物的希望在于它們與氯胺酮(ketamine)的相似性。氯胺酮在低劑量時就表現(xiàn)出非常迅速的抗抑郁作用。而傳統(tǒng)的抗抑郁藥是通過5-羥色胺系統(tǒng)發(fā)揮作用，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，這類藥物可能需要服用數(shù)周才能發(fā)揮作用，大部分患者甚至沒有反應(yīng)。因此，在抑郁癥治療領(lǐng)域，對起效更快的藥物(例如在自殺患者中)以及具有新作用機(jī)制的藥物存在著迫切的醫(yī)療需求，以用于需要不同治療選擇的各類患者。
新靶點
NDMA受體調(diào)節(jié)是抑郁癥的一種新機(jī)制。在過去的十年中，研究人員越來越相信谷氨酸的失調(diào)在抑郁癥中起著重要作用。谷氨酸是一種通過NMDA的神經(jīng)遞質(zhì)。NMDA受體系統(tǒng)已被認(rèn)為是認(rèn)知功能和神經(jīng)退行性變的一個因素，而Namenda(美金剛，通用名：mematine)作為一種NMDA拮抗劑，早在2003年已獲得美國FDA批準(zhǔn)治療中度至重度阿爾茨海默型癡呆癥。
在抑郁癥中，據(jù)認(rèn)為阻斷NMDA受體能改善大腦的可塑性、增強突觸連接。氯胺酮就是通過這種機(jī)制發(fā)揮作用，但它的精神錯覺特性(例如，可導(dǎo)致解離和幻覺)限制了其在醫(yī)療實踐中的使用。
對氯胺酮潛能的認(rèn)識促使了醫(yī)藥界尋找具有不同副作用譜但同樣快速起效的相似化合物。
迄今為止，在這方面，強生進(jìn)展最快，該公司正在對esketamine開展一個大規(guī)模的臨床項目。esketamine是氯胺酮的鏡像異構(gòu)體，但最大的問題在于其差異是否足以消除后者的副作用。氯胺酮是一種常見麻醉藥，同時也是臭名昭著的派對毒品(俗稱K粉)。目前，氯胺酮已被標(biāo)簽外用藥治療抑郁癥，并且在近年來有逐漸流行的趨勢；然而，這一做法也存在著很大風(fēng)險，其中最常見也是最不容忽視的問題便是精神副作用。
上周在美國精神病學(xué)會年度會議上發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，esketamine仍存在揮之不去的疑慮：解離(dissociation)是該藥報告的最常見不良事件之一，盡管發(fā)生率不足10%。另外，藥物療效仍然是一個大問題，在所報告的2個研究中，只有TRANSFORM-2研究達(dá)到了主要終點。同樣令人擔(dān)憂的是，該研究在首個關(guān)鍵次要終點未達(dá)到顯著性差異。第2個研究TRANSFORM-3在老年抑郁癥患者中開展，在主要終點方面雖具有臨床意義，但未達(dá)到顯著性差異。
強生堅持認(rèn)為，這些研究表明esketamine能夠產(chǎn)生快速起效的作用。之前，美國FDA已授予該藥2個突破性藥物資格，一個是治療難治性抑郁癥，另一個是治療伴有緊迫自殺風(fēng)險的重度抑郁癥。
強生似乎認(rèn)為esketamine能夠說服監(jiān)管機(jī)構(gòu)。目前，該藥臨床項目中的其他研究仍在進(jìn)行中，有可能在今年下半年提交上市申請文件。但問題是FDA是否想要看到更多的證據(jù)。
在研NMDA項目
在NMDA拮抗劑領(lǐng)域，艾爾建是最接近強生的競爭對手，該公司的藥物repastinel目前處于2個III期臨床研究中，預(yù)計將在明年獲得數(shù)據(jù)。repastinel的作用與esketamine略有不同，前者阻斷的是NMDA受體上的甘氨酸結(jié)合位點。艾爾建認(rèn)為這將帶來更為良性的副作用。不過2種藥物用藥途徑不同rapastinel通過注射給藥，而esketamine通過鼻內(nèi)噴劑給藥，具有較大優(yōu)勢。
除了艾爾建之外，位于美國加利福尼亞的Vistagen公司開發(fā)的一款藥物AV-101也是靶向NMDA受體上的甘氨酸結(jié)合位點，該公司在上個月啟動了一個大型II期臨床研究Elevate，預(yù)計將在明年初獲得數(shù)據(jù)。
其他一些公司通過另一個受體亞基NR2B實現(xiàn)NMDA調(diào)制。例如CERC-301，該藥最初由默沙東發(fā)現(xiàn)，但因種種原因被放棄，之后被Cerecor公司接手，而該藥似乎是Cerecor公司唯一一款在研藥物，盡管該公司最近已將研發(fā)重點轉(zhuǎn)向了罕見神經(jīng)疾病。之前的2個II期研究顯示，CERC-301未能建立治療窗口，但安全性卻很好。其他靶向NR2B的一些藥物也失敗了，其中包括輝瑞的traxoprodil，該藥幾年前因心臟安全問題被擱置，從目前的情形看來，靶向NR2B實現(xiàn)NMDA調(diào)制這一方法似乎已經(jīng)后繼乏力。
因此，強生所面對的主要競爭者只有艾爾建和Vistagen。2家公司都將于明年公布數(shù)據(jù)，而2家公司都希望能獲得更強的療效和更少的副作用。至少esketamine已經(jīng)遙遙領(lǐng)先，針對一款新上市的口服抗抑郁藥已經(jīng)獲得了一個積極的關(guān)鍵III期研究成果，從這一點上來說，還是esketamine還是很值得期待的。
