隨著全球醫(yī)療保健預算日趨緊張，制藥行業(yè)的盈利能力和增長前景正日漸承壓。同時近幾年制藥行業(yè)面臨的專利懸崖，大量廉價仿制藥涌入市場，導致人類健康開拓者的原研制藥公司損失巨大；另外不時爆出藥物有效性和安全性問題，令全球藥監(jiān)部門加大了對藥品的監(jiān)管力度，創(chuàng)新藥物的產出進一步減少。

新藥研發(fā)成本持續(xù)推高。全球大型制藥公司每年有約500億美元的研發(fā)支出，平均每個NME推向市場的資金成本約18億美元，且費用仍在進一步增加；需要提及，幾乎沒有證據表明，在新藥投入成本上，小型生物技術公司較大型制藥公司更有優(yōu)勢。

為了應對如此之多的巨大挑戰(zhàn)，制藥業(yè)提高研發(fā)生產力仍然是最佳的解決方案。提高制藥業(yè)的盈利能力，只能通過實質性、可持續(xù)性的進行創(chuàng)新藥物開發(fā)以及具有成本效益(領先的研發(fā)成本)新藥的數量和質量來實現。本文給大家分享“How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge”文章觀點，關于制藥公司如何以及能夠多大程度上提高研發(fā)生產力(R&D Productivity)展開討論。

研發(fā)生產力可以簡單定義為新藥(NME)創(chuàng)造的價值(醫(yī)療和商業(yè))與研發(fā)該新藥所需要投資之間的關系。根據該定義，研發(fā)生產力主要體現在以下兩個方面：新藥研發(fā)投入(研發(fā)效率，R&D Efficiency)，以及新藥產出對社會的效益(研發(fā)效用，R&D Effectiveness)。如下圖所示。

研發(fā)效率：在規(guī)定期限內，研發(fā)體系將資源投入(如金錢、人力)轉化為目標產品(如新藥)的能力。研發(fā)效用：指的是研發(fā)系統(tǒng)能夠生產出具有某些預期效果（如對患者具有醫(yī)療價值，具有實質商業(yè)價值的新藥）產品的能力。研發(fā)生產力：可以看做是藥物發(fā)現和開發(fā)過程效率和有效性的綜合表現。高效研發(fā)體系的目標是能夠有效地將資源投入轉化為最有價值的產出。

下列為研發(fā)生產力公式(或稱為“藥品價值”公式)，其中包括了任何給定研發(fā)管線中關于研發(fā)的效率和效用的關鍵要素。

P=WIP × p (TS) ×V/(CT × C)

其中P為研發(fā)生產力，其可視為同時由科學發(fā)現和臨床試驗數量構成的函數；WIP為整個研發(fā)過程中的工作量(work in process，如新藥中的管線數量)，p (TS)為技術成功的可能性(probability of technical success)，V為研發(fā)的價值(value)，CT為研發(fā)周期(circle time)，C為研發(fā)成本(cost)。藥品價值等式適用于一個或多個新藥研發(fā)管線，提高上述公式分子數值或降低分母數值，均能提高研發(fā)生產力。

然而公式中的大多數參數聯系較為緊密，改變其中一個參數通?？赡軐ζ渌麉诞a生不利或有益的影響。如整個研發(fā)體系中需要足夠豐富的產品管線(WIP)，才能應對新藥不同研發(fā)階段的失敗率；然而，僅僅增加WIP，無疑會增加整個研發(fā)成本(C)，延長研發(fā)周期(CT)，這反而可能導致研發(fā)生產力P的降低。又譬如，對新藥后期臨床試驗進行各種適應癥研究(WIP)會增加新藥的CT和C；但目前越來越多的研究表明，擴展新藥的適應癥能夠顯著提升新藥的價值(V)，可能最終提升研發(fā)生產力P。

為了能夠提升研發(fā)生產力P，需要回答如下關鍵問題：

(1)哪些因素對P影響最大，(2)如何改進這些因素，以及(3)這些因素能夠改進的程度。為了幫助解決上述問題，通過基于制藥標桿論壇(Pharmaceutical Benchmarking Forum，PBF)提供的關于13家大型制藥公司的研發(fā)績效數據構建藥物研發(fā)的經濟模型。該模型的主要假設是基于典型大型制藥公司開發(fā)一個NME成本平均約18億美元，該模型的其他假設也符合制藥業(yè)實際情況。通過對大型制藥公司研發(fā)績效數據的回顧，WIP、p (TS)、CT和C是影響研發(fā)生產力的關鍵因素。該模型如下圖所示。

說明：P (TS)：從一個階段成功進入到下一個階段的概率；WIP need for 1 launch： 1個新藥上市，每個研發(fā)階段需要的管線數量；Cost per WIP per Phase：每個研發(fā)階段中每種管線需要的成本；Cycle time：研發(fā)周期；Cost per launch (out of pocket)：每推出一個新藥上市需要總的付現成本(包括其中失敗的管線，但不包括資金成本)；% Total cost per NME：每個階段在總成本中的占比；Cost ofcapital：資金成本，模型將付現成本的11%作為資金成本予以資本化；Cost per launch (capitalized)：每推出一個新藥上市的成本(資本化)。

模型中，成本估計包括“分子(molecule)”開發(fā)成本、探索性發(fā)現研究成本(如靶點發(fā)現和驗證)和“非分子(non-molecule)”成本(如支持研發(fā)部門的非研發(fā)雇員的薪酬等間接費用)。需要說明的，該模型中的成本、周期等是基于模型中13家大型制藥公司的研發(fā)數據；其他制藥公司可根據自己公司實際予以調整。

3.1、研發(fā)生產力模型的探討

臨床研發(fā)階段(臨床I-III期)約占每個新藥總成本的63％(其中臨床II-III期約占76％)，臨床前藥物開發(fā)占總成本的32％。但低估了藥物早期發(fā)現的成本，因為識別和驗證靶點所需的研究是高度可變的，使得其參數難以量化，因此在模型中排除了探索性發(fā)現的最早階段成本。然而，目標靶點的正確選擇是成功率p (TS)最重要決定因素之一，如目前眾多制藥公司在中樞神經系統(tǒng)性疾病(如帕金森綜合征)的新藥開發(fā)中折戟沉沙，其將影響整個研發(fā)生產力。

基于目前新藥開發(fā)數據，從臨床前研究(preclinical stage)到新藥最終上市(launch)，僅有約8%的成功率：其中小分子創(chuàng)新藥的成功率約7%，生物創(chuàng)新藥的成功率約11%?；?000-2007年的PBF研究數據，新藥從發(fā)現到上市的平均年限為11.4-13.5年(但不包括發(fā)現和驗證目標靶點所需的時間)，需要約18億美元的資本化資金成本的投入。

根據該模型，如果僅通過公司內部研發(fā)，在靶點發(fā)現、先導物的發(fā)現和優(yōu)化階段，制藥公司每年至少要有25個管線才能支持未來一個新藥的成功上市；制藥公司每年至少需要9個候選藥物(小分子需要約11個候選藥物)進入臨床試驗階段，才有可能實現未來每年上市一個新藥的速度。如果不能有效的提高研發(fā)生產力，對很多制藥公司來說，持續(xù)滿足新藥不同研發(fā)階段的管線需求是極其困難的。

由于沒有足夠的候選藥物(尤其是臨床階段候選藥物)，近年來各大制藥公司通過兼并&收購、授權許可或聯合開發(fā)新藥的形式，來緩解自身新藥開發(fā)管線的枯竭。許多制藥公司會發(fā)現他們的研發(fā)經費在新藥研發(fā)的各個階段沒有得到適當的分配。太多的資源經常用于具有較低成功率p (TS)的管線或支持已上市藥物的后期開發(fā)。這可能是目前新藥出現枯竭的根本原因，也是大多數制藥公司面臨的業(yè)務挑戰(zhàn)。

通過研發(fā)生產力模型，一個新藥的資本化成本約18億美元，可以通過研究各個參數對總成本的貢獻來識別研發(fā)過程中的關鍵因素。通過改變研發(fā)過程中不同階段的P (TS)、CT、C的值(基于已有制藥公司研發(fā)數據進行合理調整)，考察其對研發(fā)效率的影響程度。如下圖所示：參數敏感性分析圖。

該參數敏感性分析的龍卷風圖的中軸(每個新藥研發(fā)的資本化成本約18億美元)是基于研發(fā)生產力模型中的數據；通過改變研發(fā)不同階段的成功率P (TS)、成本C和研發(fā)周期CT的數值，來考察這些參數對新藥研發(fā)總成本的影響。其中成功率P(TS)相對于基準值(baseline value)上下變化約10%(絕對值)，成本C和周期CT相對基準值上下變化約50%(相對值)。在龍卷風圖中，基于參數對新藥研發(fā)總成本影響大小，從上到下依次排列；其中藍色為參數變化能夠降低總成本，而紅色為參數變化增了了新藥總成本。

上圖可以明顯看出，臨床階段(尤其臨床II、III期)的成功率P (TS)是整體研發(fā)效率最重要的決定因素。在基準模型中，II期臨床階段的成功率為34%(即進入II期臨床階段的候選新藥中只有34%的成功率能夠進入III期臨床)；如果該階段的成功率降低至25%，那么一個新藥總成本將增加到23億美元；如果該階段的成功率提高至50%，那么一個新藥總成本將減少25%，減少至13.3億美元。同樣，III期臨床的成功率降低至60%，那么每個NME的成本將增加16％，增加至20.7億美元；如果該階段的成功率提高至50%，那么一個新藥總成本將減少12%，減少至15.6億美元。

顯然，臨床II、III期的成功率P (TS)對研發(fā)效率至關重要。如果II、III期臨床處于較高成功率，則新藥研發(fā)總成本將降至11.7億美元；反之，新藥研發(fā)總成本將增值27億美元，提高新藥研發(fā)效率很大程度依賴于II、III期臨床試驗的成功率。但由于越來越多的新靶點性質未知，監(jiān)管機構對候選藥物安全、有效性的要求進一步嚴格(更優(yōu)的風險-收益比，這些均嚴重影響了II、III期臨床試驗的成功率。

4.1 研發(fā)管線WIP

新藥不同研發(fā)階段的管線數量影響新藥的產出，下圖研究了II、III期臨床試驗的成功率對WIP的影響；

橫坐標：II期臨床的成功率；縱坐標：一個新藥成功上市，所需要I期臨床候選藥物的數量；曲線：不同顏色代表了在某一III期臨床成功率下，為確保每年一個新藥上市，II期臨床成功率和I期臨床候選藥物數量的關系。

如果II、III期臨床成功率分別為25%、50%，則每年進入I期臨床候選藥物的數量應約為16個，才有可能成功開發(fā)出一個新藥；而若II、III期臨床成功率分別提高至50%、80%，則每年I期臨床所需候選藥物的數量減少至1/3(約5個)。也就是說，在其他條件完全相同的情況下，投入相同的研發(fā)成本，提高II、III期臨床試驗的成功率能夠將研發(fā)效率提高2-3倍。

4.1.1 WIP與CT

然而僅僅增加WIP，而沒有足夠的開發(fā)能力和資源，則可能大大增加研發(fā)周期CT，最終影響新藥研發(fā)效率。所以在設定新藥開發(fā)各個階段的WIP時，必須準確估計所需要的開發(fā)資源和能力，以便實現最佳平衡，快速推進候選藥物的開發(fā)。

4.1.2 WIP與C

制藥公式如何在大幅增加產品管線WIP的同時不顯著增加新藥研發(fā)的總成本呢？生產力模型和龍卷風圖數據顯示，首先新藥研發(fā)早期階段(尤其臨床開發(fā)的早期階段)應具有豐富的產品管線(WIP)。在不顯著增加研發(fā)總成本的前提下，為了給研發(fā)早期階段的WIP提供資金，需要減少研發(fā)后期(如III期臨床試驗)的資金投入，理想情況是將原本用于III期臨床試驗失敗候選藥物的資金提供給I、II期臨床候選藥物。

III期臨床試驗和新藥早期開發(fā)(主要是I、II期臨床)需要形成新型的正反饋循環(huán)。根據研發(fā)生產力模型，單個III期臨床候選藥物的開發(fā)成本(約1.5億美元)幾乎是10個I期臨床候選藥物成本(約1500萬美元)的總和。通過減少III期臨床試驗的成本，將節(jié)約下來的資金提供給I、II期臨床，以便在新藥開發(fā)早期擁有更豐富的WIP。只有那些擁有確定有效性(通過I期臨床的概念性驗證(proof-of-concept ,POC)和II期臨床的確證)和安全性的候選藥物才有可能進入III期臨床，這樣III期臨床的失敗僅僅與罕見和不可預見的安全性問題有關，從而III期臨床試驗的成功率P (TS)得到大大的提升；III期臨床P (TS)的提升，能夠顯著降低新藥研發(fā)成本(C)；節(jié)約出來的資金可以支持更多的新藥早期開發(fā)。整個循環(huán)的關鍵點在于臨床開發(fā)的早期階段應具有豐富的WIP，通過早期臨床試驗的篩選和POC，選擇具有更高P (TS)的候選藥物進入臨床后期的開發(fā)。

4.1.3 WIP與制藥網絡(Fully Integrated Pharmaceutical Network，FIPNet)

如何有效提高WIP，P (TS)和V的同時，不顯著增加C和CT，從而提升研發(fā)生產力？首要需要解決制藥公司本身能力限制和缺乏聚焦的問題。傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式是所有新藥研發(fā)活動均在制藥公司自身內部完成，而制藥公司本身能力不足以及制藥公司在整個研發(fā)過程中缺乏聚焦，最終導致其研發(fā)生產力低下。充分整合的制藥網絡(FullyIntegrated Pharmaceutical Network，FIPNet)作為新型的新藥研發(fā)模式，其具有高度網絡化、經濟性、合作和杠桿化，實現了整個制藥行業(yè)資源有效整合，大大提高研發(fā)能力。FIPNet可以更多的獲得知識產權(IP)、候選新藥、開發(fā)能力、資本等；FIPNet模式包括：基于功能外包(如毒理、臨床開發(fā))、基于分子(molecule-based)的風險共擔、對小型創(chuàng)新公司股權投資或與大型制藥公司建立合資企業(yè)。

4.1.4 WIP與V和P (TS)

目前關于WIP的討論，主要集中在如何確保豐富的WIP以增加新藥獲批數量、WIP與研發(fā)生產力關鍵因素之間的關系。然而每條研發(fā)管線都代表了費用，制藥公司每年研發(fā)費用的預算是有限，這也就決定了每年可承擔的WIP數量。目前制藥業(yè)常見的錯誤在于為確保新藥產出，過分關注每年的WIP數量，而忽略了V和P (TS)。雖然每年更多的研發(fā)管線將有助于更多的新藥產出，但如果研發(fā)成本同樣成比例增長，那么該策略將不會帶來更高的研發(fā)生產力。只有提升了V和P (TS)，才有可能用豐富的WIP創(chuàng)造出更多的新藥產出，這才能實質性的提高研發(fā)生產力。

4.2 新藥價值V

新藥的價值必須通過各種客觀測量指標(如降低死亡率、發(fā)病率等)，建立可以量化的良好收益風險比或較好的經濟效益來衡量。因此，為提高研發(fā)效率，在開發(fā)早期就應充分了解新藥的最終價值，以及如何將這些信息用于后期臨床開發(fā)和權衡投資組合決策。

由于臨床患者存在生物遺傳異質性，如何最大限度提高患者收益風險比和新藥潛在價值，存在諸多挑戰(zhàn)。而精準治療(如生物標志物)的出現，為增加新藥治療有效性并降低風險提供了可能。以生物標志物為代表的精準治療，為新藥選擇了正確的患者、正確的劑量和給藥周期，提高了新藥的有效性，降低了嚴重不良反應，提高了臨床后期的P (TS)，最終提升新藥的總體價值。如伊馬替尼生物標志物PDGFR，曲妥珠單抗的Her2，這些生物標志物的開發(fā)，提高新藥研發(fā)P (TS)，提升了新藥價值。為了后期進一步優(yōu)化生物標志物，應盡早開展生物標志物的選擇和開發(fā)。雖然生物標志物會減少新藥市場份額，但迄今為止，新藥價值(V)的增加已經抵消了市場份額下降，特別是在腫瘤學。

4.3 研發(fā)周期CT

參數敏感性分析中，理論上減少II、III期臨床的開發(fā)周期，會降低研發(fā)成本，但實際操作過程中，為了科學、充分衡量風險-收益比，一般不會減少II、III期臨床的開發(fā)周期。新藥研發(fā)具有較大的不確定性，所以主要從宏觀層面減少研發(fā)周期，旨在減少非增值研發(fā)過程和“單元過程”之間的等待時間等。如下幾種策略將有助于減少整體研發(fā)周期：

(1)產品管線的合理組合。新產品管線的選擇，應將其CT視為所有產品線總體CT的一部分，這樣有助于減少總體CT。如心血管新藥的臨床試驗可能需要數年，而抗腫瘤新藥臨床試驗可能僅需數月，因此，在選擇臨床開發(fā)項目時，需考慮不同疾病的特異性對總管線流動性的影響。

(2)采用管理學中“關鍵鏈(critical chain)”工具。確定關鍵的任務鏈，改進或優(yōu)化項目計劃中的業(yè)務流程(如采用信息化技術支持臨床試驗數據的實時采集)；在項目執(zhí)行前確定優(yōu)先級和執(zhí)行順序；項目過程中，嚴密監(jiān)控關鍵鏈，若發(fā)生延誤，重新配置關鍵鏈，以便避免項目延期。另外，通過關鍵任務鏈中，去除非增值的活動(如官僚化的研發(fā)管理體制)，同樣可以減少研發(fā)周期。

(3)采用適應性或無縫的II期和III期臨床試驗設計，能減少臨床開發(fā)階段的CT；同時還能提高P (TS)。

整個研發(fā)周期的減少，不僅能夠降低新藥開發(fā)總成本；同時還有助于新藥在有限的專利期內獲得更長的市場獨占，進而提高新藥的價值V。

4.4 研發(fā)成本C

研發(fā)項目的成本可分為三類：研發(fā)項目增值的直接支出、非研發(fā)項目增值的直接支出、管理費用。實踐中，一般通過減少后兩種支出來降低研發(fā)項目成本。另外，可通過低成本的勞動力資源(如外包)來降低研發(fā)成本。注意，在削減成本時，應以不損害研發(fā)管線的價值V和成功率P (TS)為前提。

4.5 新藥研發(fā)成功率P (TS)

毫無疑問，提高候選藥物在臨床開發(fā)階段的成功率是整個新藥研發(fā)的最大挑戰(zhàn)和機遇。正如敏感性分析所示，降低II、III期臨床試驗的失敗率是提高研發(fā)效率，降低研發(fā)成本最有力的手段。

候選藥物研發(fā)失敗的原因可分為技術性(如II期臨床試驗顯示候選藥物安全性存在問題)和非技術性(如商業(yè)原因改變研發(fā)策略或終止研發(fā))，本文主要討論技術性原因導致的II、III期臨床試驗失敗。

4.5.1  I、II期臨床試驗

I、II期臨床試驗失敗的主要原因：由于動物藥理模型或臨床前ADMET(吸收、分布、代謝、排泄和毒性)的研究未能預測到人體口服生物利用度差，藥代動力學或毒性問題導致有效劑量和毒性劑量的重疊，候選藥物邊際安全性較差。通過改善候選藥物臨床前的ADMET性質，有助于提高I、II期臨床試驗成功率。

與小分子相比，由于具有高度特異性的靶標結合性，人源化的單克隆抗體大大降低了“脫靶”毒性，從而有助于提高I、II期的成功率。

4.5.2 II、III期臨床試驗

II、III期臨床試驗失敗的主要原因是候選藥物缺乏有效性或安全性。雖然上個世紀九十年代以來，早期排除不具有類藥性化合物的技術日趨成熟；目前新藥開發(fā)后期(如II期臨床試驗失敗率高達66%)失敗率的增加，主要由全新靶點出現不可預測的副作用(即生物機制)和監(jiān)管機構日益加強的安全性要求(即更佳的風險收益比)。

減少II、III期臨床試驗成功率，主要有以下兩種策略：(1)選擇更優(yōu)的靶點，選擇經充分驗證的藥物靶點。(2)在臨床試驗早期(特別臨床I期)即開展POC研究，可借助于生物標記物和替代終點技術。

目標靶點的選擇是藥物發(fā)現和開發(fā)過程中一個關鍵的早期研究，其通常在新藥上市前的10-15年開始，并耗費大量時間和資源用來識別、調節(jié)、驗證該靶點對治療疾病的可行性。雖然隨著基因組學和蛋白質組學的進展，產生了大量新的潛在藥物靶點；但迄今為止，經過充分驗證、適用于治療疾病的新靶點寥寥無幾。

目標靶點的選擇還與降低后期臨床試驗失敗率的第二個關鍵策略有關：即早期臨床試驗建立POC。這就要求首先選擇合適的目標靶點和疾病狀態(tài)，以便論證早期建立POC可行性。生物標志物、替代終點通常是POC研究中必不可少的工具；通過選擇合適、能夠快速指示候選藥物有效性和安全性的生物標志物和替代終點，以便及早做出候選藥物“go/no-go”的決策，尤其在腫瘤治療領域。

4.5.3 “速贏速敗(quickwin, fast fail)”新藥開發(fā)模式

鑒于絕大數候選藥物注定會失敗，那么如何使這些候選藥物更快速、更便宜的失敗？目前可通過“速贏速敗”新藥開發(fā)模式實現，即通過早期臨床試驗的POC，快速篩選出合適的候選藥物，減少進入II、III期臨床試驗候選藥物數量，提高II、III期臨床成功率，節(jié)約后期臨床開發(fā)高昂的成本。后期臨床試驗節(jié)約的成本重新投入到新藥的前期開發(fā)，用于發(fā)現和驗證新靶點，針對靶點開發(fā)充足的管線。通過早期臨床試驗的POC進行“速贏速敗”，進一步提高研發(fā)生產力?！八仝A速敗”如下圖所示：

(a)傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式；(b)“速贏速敗(quick win, fast fail)”新藥開發(fā)模式；CS： candidate selection; FED：firstefficacy dose；FHD：firsthuman dose；PD：product decision。

制藥業(yè)是一個需要高度創(chuàng)新的行業(yè)，培養(yǎng)科學創(chuàng)造力和偶然的醫(yī)學發(fā)現顯然是制藥業(yè)過去、現在、未來成功的重要因素。無論是藥物靶點的選擇、臨床試驗設計，還是解釋臨床數據以推進候選藥物進一步臨床開發(fā)，任何成功的研發(fā)組織都無法取代科學和臨床直覺。簡單地說，“好的過程永遠不會取代好的人或好的科學”。但好的過程和好的科學相輔相成，高效的研發(fā)生產力能夠實現最大的研發(fā)投資回報。

原文：《How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge》