楊春皓和蒙凌華討論問題
指導(dǎo)工藝優(yōu)化
中國國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，惡性腫瘤即癌癥是中國居民主要的死亡原因，且發(fā)病率和死亡率都有上升趨勢。提高腫瘤治療水平，加快新藥研發(fā)，已是刻不容緩。
今年年初，中科院上海藥物研究所發(fā)布喜訊，該所丁健課題組、楊春皓課題組、蒙凌華課題組與上海海和藥物研究開發(fā)有限公司（簡稱“海和藥物”）最新研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤1類新藥CYH33，獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的臨床試驗批件，獲批開展臨床試驗。
“經(jīng)過艱辛探索，針對有效的抗腫瘤靶點，為患者提供更加精準(zhǔn)的治療藥物是我們的使命?！睏畲吼┰诮邮堋吨袊茖W(xué)報》記者采訪時表示。
新藥誕生之路不易
“對于我們做藥物的人來說，研發(fā)新藥，最重要的是為滿足臨床需求?！睏畲吼┱f。
磷脂肌醇3-激酶（PI3K）信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著不可替代的調(diào)控作用。從2005年起，楊春皓與中國工程院院士丁健開始合作，“當(dāng)時國內(nèi)有關(guān)PI3K靶點新藥研究幾乎是空白，丁老師和我都非?？春盟！睏畲吼└嬖V記者，雖然當(dāng)時已有一些化合物報道，但是成藥性不好、對PI3K選擇性較差?！皩τ赑I3K靶點究竟能不能成為一個有效的抗腫瘤靶點，還有很多科學(xué)問題需要研究和驗證?！?/span>
楊春皓課題組主要承擔(dān)著化合物的設(shè)計、合成與優(yōu)化，而針對一個靶點如何快速高效地找到一個“像藥”的先導(dǎo)化合物是前提。之后根據(jù)體內(nèi)外篩選結(jié)果再對其優(yōu)化和修飾，并經(jīng)過成藥性的各種評價，最終確定成為候選藥物。
2006年，從美國國家癌癥研究所完成博士后訓(xùn)練的蒙凌華加盟丁健院士團隊，在丁健院士指導(dǎo)下帶領(lǐng)團隊成員在國內(nèi)率先建立了比較完善的分子和細(xì)胞水平PI3K篩選平臺，并且瞄準(zhǔn)國際前沿領(lǐng)域，建立了PI3K亞型選擇性抑制劑的篩選和研究體系，相關(guān)方法已獲得中國專利授權(quán)?；诮⒌乃幬锖Y選體系，蒙凌華團隊與楊春皓的藥物化學(xué)團隊密切合作，踏向?qū)ふ倚滤幹贰?/span>
這項工作，猶如帶著鐐銬跳芭蕾。他們設(shè)計合成并評價了上千個化合物。楊春皓坦承，中間走了不少彎路，“有的化合物在酶水平活性很高，但細(xì)胞水平活性不好；有的化合物在細(xì)胞水平活性很好，但到了動物體內(nèi)以后活性就不行，有的問題可以找到原因，還有的問題一時找不到答案。當(dāng)然如果動物體內(nèi)活性優(yōu)異，還需評價其藥代性質(zhì)、安全性等等。”
化合物的設(shè)計合成之路充滿坎坷，楊春皓至今記憶猶新?！坝邪肽曜笥颐恳惶於际鞘 保貞浀?。CYH33的母核采用的是現(xiàn)在藥物化學(xué)的一種優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，在當(dāng)時相關(guān)文獻報道的方法少之又少，“母核結(jié)構(gòu)合成的難點在于：如果是給電子基團就相對容易合成，而我們需要的是上面帶拉電子基團的中間體，我們嘗試了文獻上類似物合成的所有方法，都無法提供滿意的結(jié)果?！?/span>
藥物發(fā)明人之一陳艷紅博士對此深有感觸。“差不多花了一年的時間打通路線，得到目標(biāo)化合物。尤其是在關(guān)鍵步驟構(gòu)建吡咯并三嗪時，我也記不清失敗了多少次?！?/span>
最終，他們自己發(fā)展了一條新合成路線，成果發(fā)表后，被SYNFACTS雜志評為“亮點文章”。
“在平淡中一步步往前推進，在某個小節(jié)點獲得成功時，我們會有短暫的喜悅，這讓我們更有信心、有動力繼續(xù)應(yīng)對之后的挑戰(zhàn)”，楊春皓說。
“中國特色”之新藥
數(shù)據(jù)顯示，在中國，肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌等位居癌癥發(fā)病率和死亡率前列，是國內(nèi)的高發(fā)腫瘤。
“在策略上，我們重點突破中國人種的特色腫瘤，”楊春皓介紹道，與國際上已經(jīng)進入三期臨床試驗的同類藥物相比，CYH33在體內(nèi)外都表現(xiàn)出了更顯著的抗腫瘤活性，尤其對中國人種特色腫瘤表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性。
此外，新穎獨特的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，也是這一新藥在技術(shù)研發(fā)上的一大亮點。楊春皓告訴記者，“CYH33是一種針對磷脂肌醇3-激酶（PI3K）a的亞型選擇性抑制劑，該結(jié)構(gòu)與已有的a亞型抑制劑結(jié)構(gòu)完全不同，具有高選擇性和高活性。”
近年來，基于優(yōu)勢結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計，越來越受到藥物化學(xué)家的關(guān)注。它是作用于不同受體的不同化合物之間所共有的結(jié)構(gòu)片段，可承載多種藥理活性，“通俗來講，這種結(jié)構(gòu)經(jīng)常出現(xiàn)在各種藥物當(dāng)中，那么它成藥的幾率就會比較高、前景比較好?！睏畲吼┱f。
PI3Ka在生長因子刺激誘導(dǎo)的信號通路中發(fā)揮主要作用，而且只有該亞型在腫瘤組織中以高頻率發(fā)生激活性突變。對此，國際上之前集中于PI3K泛抑制劑或PI3K-mTOR雙重抑制劑的研究，但它們都存在著“劑量限制性毒性”的缺點。
楊春皓說：“對于PI3Ka亞型選擇性抑制劑來說，由于PI3Ka在腫瘤里面最常發(fā)生突變和高表達，我們專門針對這個亞型研發(fā)化合物，其毒副作用相對會比較低?！?/span>
藥效有待臨床驗證
抗腫瘤1類新藥CYH33現(xiàn)已進入臨床一期試驗階段，對于研發(fā)人員來說，前途光明，但依舊曲折。
“人和動物之間巨大的種屬差異，導(dǎo)致臨床前和臨床上藥物的有效性和安全性有可能有較大差別，這是全世界藥物研發(fā)的難點，CYH33同樣有待在人體上進行驗證。”楊春皓表示。
新藥臨床研究要經(jīng)歷一、二、三期的臨床，期間每一個階段都存在風(fēng)險。
蒙凌華告訴記者，目前，他們在配合海和藥物尋找分子標(biāo)志物?！巴ㄟ^確定分子標(biāo)志物篩選患者，監(jiān)控患者早期治療療效，可以提高治療的精準(zhǔn)度和有效率?！?/span>
蒙凌華提到，他們還在進行CYH33與現(xiàn)有的一些治療腫瘤的藥物搭配，以期提高療效。
在楊春皓看來，候選新藥CYH33的研發(fā)涉及化學(xué)、藥理學(xué)、藥物代謝、安全性評價、制劑等多個學(xué)科和課題組之間的合作，它作為候選藥物脫穎而出，離不開藥物所各個團隊之間緊密高效的合作氛圍。
“后續(xù)的研發(fā)工作依舊不能懈怠，可能要等到最后新藥真正上市，銷售，經(jīng)過市場的評價良好，才算是我們真正的成功。”楊春皓說。
