只用一個(gè)細(xì)胞，治愈了一位癌癥患者！Nature最新論文或顛覆免疫療法

CAR-T全名為嵌合抗原受體T細(xì)胞，是一類經(jīng)過基因工程改造，能夠特異性消滅腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。

在人體中，作為消滅腫瘤細(xì)胞的主要力量，T細(xì)胞在正常情況下處于平靜狀態(tài)。為了激活T細(xì)胞，另一類免疫細(xì)胞——樹突狀細(xì)胞從腫瘤表面或內(nèi)部提取某種蛋白并交給T細(xì)胞：“這就是你要攻擊的抗原”。樹突狀細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)激活了T細(xì)胞，它們開始迅速增殖、殺傷腫瘤細(xì)胞。

如何讓T細(xì)胞檢測(cè)到抗原就直接發(fā)動(dòng)進(jìn)攻，而不需要等待開火命令？通過基因工程改造T細(xì)胞的想法由此誕生。20世紀(jì)末，朱恩等人開始研究向T細(xì)胞導(dǎo)入一種基因，這種基因可編碼一種名為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白。CAR蛋白能與特定的抗原結(jié)合，讓T細(xì)胞跳過多余的辨別步驟，直接攻擊癌細(xì)胞。

在賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院，故事中的這位患者正按照這一步驟接受治療。注射了第一階段低劑量的藥物后，患者出現(xiàn)了典型的細(xì)胞因子釋放綜合癥，由于劑量有限，其病情持續(xù)發(fā)展。70天后，第二階段中等劑量的注射如期進(jìn)行。

然而，一個(gè)月后，患者的狀況并沒有按照預(yù)想的方向發(fā)展。他的身上沒有出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征，其病情也沒有得到好轉(zhuǎn)，這意味著CAR-T細(xì)胞沒有發(fā)揮作用。事實(shí)上，由于CAR-T可能在患者體內(nèi)無法增殖，或者腫瘤細(xì)胞有可能產(chǎn)生突變，CAR-T療法不能對(duì)所有患者起效。而幾乎所有取得療效的患者，都在一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癌細(xì)胞被抑制的現(xiàn)象。因此，人們當(dāng)時(shí)認(rèn)為，這位患者的治療可能以失敗告終。

在第二階段治療后的第51天，情況出現(xiàn)了變化?！?/span>直到治療后的第51天，這位患者才出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合癥，這意味著CAR-T細(xì)胞開始活躍，抗癌效果或許開始出現(xiàn)。”梅倫霍斯特回顧了當(dāng)時(shí)的情況。隨后，CT影像結(jié)果也證實(shí)了梅倫霍斯特的猜測(cè)：患者體內(nèi)的腫瘤開始變小。確認(rèn)療效后，患者繼續(xù)接受了第三階段，也就是最高劑量的注射。幸運(yùn)的是，他的病情最終得到徹底的控制。5年后的今天，患者癌細(xì)胞消失，生存狀況良好。

為此，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員追溯了患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的來源。結(jié)果令人驚訝：94%的CAR-T細(xì)胞都由一個(gè)CAR-T細(xì)胞增殖而來。也就是說，他的白血病幾乎是被一個(gè)細(xì)胞擊敗的。值得注意的是，在第二階段治療后一個(gè)月的那次檢查中，研究人員并沒有檢測(cè)到它們。但隨后，它在體內(nèi)繁殖了29代，最終清除了全部的癌細(xì)胞。

“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)著實(shí)令人震驚，它告訴我們，CAR-T療法的最小劑量可能只需要一個(gè)細(xì)胞?！边@篇論文的第一作者約瑟夫·弗拉耶塔（Joseph Fraietta）說。毫無疑問，這項(xiàng)研究對(duì)CAR-T療法的研發(fā)起到革命性的推動(dòng)作用。如果抑制TET2表達(dá)在增強(qiáng)CAR-T療效中的作用最終得到證實(shí)，CAR-T療法中的細(xì)胞用量將可能從目前的5000萬~5億減少至幾個(gè)。這將帶來等待治療時(shí)間的縮減，以及成本的降低。不過，研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)指出，由于TET2的突變可能導(dǎo)致白血病，因此在后續(xù)研究中需要重視潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

CAR-T療法因其在白血病、淋巴瘤等癌癥治療中的光明前景而廣受關(guān)注。這種剛剛進(jìn)入市場(chǎng)的新型療法，通常需要向患者體內(nèi)注射上億個(gè)經(jīng)過基因工程改造的T細(xì)胞。然而，在今天發(fā)表在《自然》雜志上的一篇論文中，來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員卻指出，幾乎是一個(gè)CAR-T細(xì)胞，就治愈了一位白血病患者。這一誕生于意外的發(fā)現(xiàn)，可能改變CAR-T療法的思路。

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