當(dāng)?shù)貢r(shí)間2018年6月1~5日，第54屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO?)年會(huì)在美國(guó)芝加哥召開。本屆年會(huì)的主題為“傳遞新知：拓展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)疆域(Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine)。作為臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域久負(fù)盛名、規(guī)模最大的學(xué)術(shù)會(huì)議，本屆年會(huì)迎來(lái)超過(guò)32000名來(lái)自世界各地的腫瘤學(xué)及相關(guān)專業(yè)醫(yī)生和研究者，報(bào)告展示5800多篇研究論文摘要(超過(guò)2500篇在會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)陳述)?！吨袊?guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》記者親赴會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)，攜手參會(huì)的中國(guó)專家代表團(tuán)，第一時(shí)間為您傳遞現(xiàn)場(chǎng)之聲，敬請(qǐng)關(guān)注！
1.1類小分子免疫調(diào)節(jié)創(chuàng)新藥物阿可拉定由北京珅奧基醫(yī)藥科技有限公司開發(fā)，其IIB期臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果于當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月4日在ASCO年會(huì)發(fā)布。
現(xiàn)整理研究相關(guān)內(nèi)容如下，希望能夠讓廣大讀者明確藥物研究進(jìn)展以及其為腫瘤患者帶來(lái)的獲益。
阿可拉定是從中藥材淫羊藿中提取研制的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的天然藥物?？山档脱褐邪捉樗?6(IL-6)濃度，抑制其下游信號(hào)通路JAK2/STAT3磷酸化，抑制程序性死亡性配體-1(PD-L1)等的表達(dá)，進(jìn)而改善炎癥免疫微環(huán)境，提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷。肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，異質(zhì)性強(qiáng)，并有特殊的免疫耐受機(jī)制，從而導(dǎo)致近十年來(lái)靶向藥物III期臨床試驗(yàn)紛紛失敗；阿可拉定是基于IL-6/Jak2/Stat3通路的，具有抗炎、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、激活免疫系統(tǒng)作用的小分子免疫調(diào)節(jié)類藥物，得到了國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注。
研究梳理
阿可拉定已完成兩項(xiàng)針對(duì)晚期HCC的II期臨床試驗(yàn)(IIA期和IIB期分別入組14例和68例一線晚期HCC受試者，入組受試者均不適合現(xiàn)有HCC一線治療)。在ⅡB期臨床試驗(yàn)中，客觀緩解率(ORR)與現(xiàn)有治療相當(dāng)，ITT人群中位總生存期(OS)為179天，略長(zhǎng)于索拉非尼和FOLFOX4中國(guó)區(qū)中位生存(分別為175和171天)，PPS人群中位OS達(dá)271天，9例腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞PD-L1 陽(yáng)性患者的OS達(dá)389天。并有1例受試者療效評(píng)價(jià)為部分緩解(PR)。IIA期臨床試驗(yàn)結(jié)果與IIB期臨床試驗(yàn)的有效性和安全性一致(1例受試者療效評(píng)價(jià)為PR)。
上述兩項(xiàng)臨床研究的2例PR受試者出現(xiàn)腫瘤大面積縮小和持續(xù)緩解，腫瘤縮小比例超過(guò)90%，一例持續(xù)緩解時(shí)間(DOR)為287天，OS達(dá)到432天。另一例DOR為616天，OS達(dá)到1057天(存活)。3例經(jīng)專家診治的阿可拉定臨床觀察晚期HCC病例，出現(xiàn)客觀緩解和長(zhǎng)期生存，包括2例為完全緩解(CR)和1例PR。3位患者DOR為727~1533天，OS為761~1815天。
上述兩項(xiàng)II期臨床研究入組受試者(共82例)基線情況較重，其中30例受試者出現(xiàn)門脈癌栓III級(jí)以上和/或巨大腫瘤占位(肝臟腫瘤占位病變＞50%)，去除這30例基線過(guò)重的受試者，其中位OS可達(dá)313天。疾病穩(wěn)定(SD和疾病進(jìn)展(PD)患者繼續(xù)阿可拉定治療仍可獲益，其中25例SD 患者中位OS達(dá)310天，6例PD患者中位OS達(dá)292天。
根據(jù)已完成阿可拉定的3項(xiàng)臨床研究，其安全性總暴露人群數(shù)為120例，三分之一的病例表現(xiàn)為一過(guò)性1/2級(jí)不良反應(yīng)，未見3/4 級(jí)不良反應(yīng)。而現(xiàn)有治療包括索拉非尼和FOLFOX4均有3/4級(jí)不良反應(yīng)(23.5%~41%)，相對(duì)現(xiàn)有的靶向治療和化療藥，阿可拉定顯示了對(duì)HCC患者的顯著的安全性和耐受性優(yōu)勢(shì)。
綜上所述，阿可拉定在一線晚期HCC的部分患者中具有明確的治療效果，客觀緩解和疾病穩(wěn)定的患者及PD后繼續(xù)用藥患者，其中位生存期較長(zhǎng)。未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性和耐受性較現(xiàn)有治療具有顯著優(yōu)勢(shì)。
正在開展的III期研究
目前，阿可拉定III期臨床研究正在順利開展，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士和中國(guó)人民解放軍八一醫(yī)院秦叔逵教授共同領(lǐng)導(dǎo)和參與下，兩個(gè)研究項(xiàng)目自2017年8月啟動(dòng)，全國(guó)共有30多家研究單位參與。研究項(xiàng)目正在不斷推進(jìn)入組及受試者的治療隨訪工作，數(shù)據(jù)收集也在保證質(zhì)量的前提下持續(xù)進(jìn)行。
兩個(gè)研究方案一個(gè)是阿可拉定對(duì)比索拉非尼一線治療PD-L1免疫細(xì)胞陽(yáng)性晚期HCC患者的隨機(jī)、開放性臨床研究，另一個(gè)是阿可拉定對(duì)比華蟾素片治療不適合現(xiàn)有一線治療的晚期HCC的隨機(jī)對(duì)照、雙盲雙模擬臨床研究。兩個(gè)研究方案計(jì)劃入組總共480例受試者。
HCC位居世界常見癌癥的第五位。我國(guó)為肝癌高發(fā)區(qū)，約占全球發(fā)病人數(shù)的55%，死亡人數(shù)的50%。HCC的死亡病例數(shù)與新發(fā)病例數(shù)接近，主要因?yàn)榇蠖鄶?shù)HCC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)展至晚期，不能進(jìn)行手術(shù)等局部治療，現(xiàn)有藥物治療效果不理想，使其成為高致死性腫瘤，僅次于肺癌。
目前索拉非尼為國(guó)內(nèi)唯一批準(zhǔn)用于一線晚期HCC的靶向藥物，但由于其毒性反應(yīng)和價(jià)格等方面存在的不足，中國(guó)晚期肝癌患者的耐受性和可及性存在一些問(wèn)題，具有較大的危及生命的急迫未滿足臨床需求。
近年來(lái)，雖然免疫治療藥物和新型靶向藥物在晚期肝癌領(lǐng)域也獲得較快的進(jìn)展，但其療效和安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)。
綜上，由于現(xiàn)有II期臨床研究數(shù)據(jù)提示阿可拉定一線治療晚期肝癌的顯著安全性優(yōu)勢(shì)及抗腫瘤免疫治療療效特征，隨著其III期研究的實(shí)施，和后續(xù)進(jìn)一步臨床開發(fā)，阿可拉定有望成為晚期肝癌臨床治療的一個(gè)重要選擇。
