臨床研究都包括哪些類型？
臨床研究的目標(biāo)是評(píng)估正在開發(fā)但尚未獲得批準(zhǔn)的研究性藥物、新藥或設(shè)備的安全性，有效性和/或作用機(jī)制。也可以調(diào)查已經(jīng)批準(zhǔn)但尚需進(jìn)一步研究的藥物，醫(yī)療器械，通常涉及長(zhǎng)期效應(yīng)或成本效益。臨床研究主要分為兩大類，臨床試驗(yàn)(也叫作干預(yù)性研究)、觀察性研究。第三種研究叫做拓展性臨床試驗(yàn)。
干預(yù)性研究
干預(yù)性研究是指：在臨床試驗(yàn)中，參與者根據(jù)研究者制定的研究計(jì)劃或方案接受具體的干預(yù)措施。這些干預(yù)措施可能是醫(yī)療產(chǎn)品，如藥物或設(shè)備；治療方法；或改變參與者的行為，如飲食。臨床試驗(yàn)通常采用新的醫(yī)療方法與已有的標(biāo)準(zhǔn)方案，不含有效成分的安慰劑或不進(jìn)行干預(yù)對(duì)比。一些臨床試驗(yàn)比較了可用的干預(yù)措施，當(dāng)正在研究新藥或新方法時(shí)，通常不知其對(duì)疾病治療是否會(huì)有幫助，有害或與可用替代方案(包括不干預(yù))相同。研究者試圖通過(guò)測(cè)量參與者的某些指標(biāo)來(lái)確定干預(yù)措施的安全性和有效性。例如，抗癌新藥依據(jù)化療、靶向、免疫抑制劑不同的抗癌作用機(jī)制來(lái)設(shè)計(jì)這些預(yù)測(cè)指標(biāo)如何使用，抗癌靶向藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)以生存獲益相關(guān)指標(biāo)ORR、DOR來(lái)預(yù)測(cè)藥物療效，一些靶向藥物的ORR確并沒有轉(zhuǎn)化為生存獲益(PFS或OS)，ORR與PFS和OS相關(guān)性不及化療藥物。ORR 的另一個(gè)特點(diǎn)是只能預(yù)測(cè)療效，不能預(yù)測(cè)副作用。而PFS 包括死亡，更好地反映了藥物毒副作用，因此與OS 有更好的相關(guān)性。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)(干預(yù)性研究)主要以生存獲益指標(biāo)PFS或OS為主要終點(diǎn)來(lái)評(píng)價(jià)藥物療效，理想的結(jié)果是PFS和OS均能看到顯著一致的獲益，但由于在不同類型的癌癥中，PFS和OS獲益程度有時(shí)并不是一致的，所以，應(yīng)根據(jù)癌癥的特點(diǎn)選擇PFS或OS作為臨床研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)。對(duì)一些生存期長(zhǎng)的腫瘤，如肺癌、乳腺癌、大腸癌，通常治療過(guò)程比較常長(zhǎng)，觀察 OS 就非常難，這時(shí)候只能采用 PFS 進(jìn)行評(píng)估。而對(duì)一些生存期比較短、惡性程度比較高的腫瘤，比如肝癌、胰腺癌，通常還是采用 OS作為主要終點(diǎn)，PFS 只作為次要指標(biāo)。
觀察性研究
在一項(xiàng)觀察性研究中，研究者根據(jù)研究計(jì)劃或協(xié)議評(píng)估參與組的健康結(jié)果。參與者可以接受作為常規(guī)醫(yī)療保健的一部分的干預(yù)(可包括醫(yī)療產(chǎn)品，如藥物或設(shè)備)或程序，但參與者不被調(diào)查者指派特定的干預(yù)(如在臨床試驗(yàn)中)。例如，研究人員可以觀察一組老年人，以了解更多不同生活方式對(duì)心臟健康的影響。
二者的區(qū)別？
臨床試驗(yàn)，醫(yī)生需要按照研究者預(yù)先設(shè)計(jì)好的方案對(duì)患者給藥或者說(shuō)是干預(yù)。醫(yī)生在這里是臨床用藥方案的實(shí)施者，患者隨機(jī)化分組。觀察性研究，醫(yī)生根據(jù)患者或患者家屬是否愿意接受某種治療而分組，而不是按研究者設(shè)計(jì)來(lái)分組。
FDA拓展性臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件和面對(duì)的問(wèn)題
拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥，也叫作“同情使用”，是臨床試驗(yàn)的一種形式。為患者提供一條獲得試驗(yàn)藥物，生物制劑和醫(yī)療設(shè)備以治療嚴(yán)重疾病或狀況的通道，最早是美國(guó)于上世紀(jì)70年代開始推行。例如引起世界關(guān)注的小喬希事件，因“輿論壓力”FDA破例批準(zhǔn)7歲患癌男童使用未上市新藥Brincidofovir治療腺病毒感染，在當(dāng)時(shí)引起很大爭(zhēng)議。
根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案(FD＆C法案)，如果滿足下列條件，主治醫(yī)師可通過(guò)申請(qǐng)IND擴(kuò)大使用讓不符合臨床試驗(yàn)入組條件的患者使用尚未被FDA批準(zhǔn)的藥物。
具體條件如下：
1，患者和有執(zhí)照的醫(yī)生都愿意參加，而且只有“執(zhí)照醫(yī)生”才能提交個(gè)人患者試驗(yàn)新藥擴(kuò)大使用申請(qǐng)；
2，開發(fā)藥物(包括生物制劑)的公司愿意提供藥物；
3，患者的醫(yī)生確定沒有可比的或令人滿意的治療可用于診斷、監(jiān)測(cè)或治療患者的疾病或病癥；
4，患者無(wú)法在另一 IND 或試驗(yàn)設(shè)計(jì)下獲得該藥物；
5，使用臨床藥品可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)小于疾病可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)；
6，經(jīng)FDA確定，有足夠證據(jù)證明臨床藥品的安全性與有效性，以支持其在特定情況下的使用；
7，提供該試驗(yàn)藥物的擴(kuò)大使用不會(huì)對(duì)支持上市批準(zhǔn)的啟動(dòng)，行為或臨床試驗(yàn)的完成帶來(lái)干擾，或者影響擴(kuò)大使用潛在的發(fā)展；
8，醫(yī)生應(yīng)做好“知情同意”的工作，幫助患者完全了解該試驗(yàn)藥物的情況，并確保安全使用試驗(yàn)藥物。
在美國(guó)，醫(yī)生有權(quán)利申請(qǐng)給某個(gè)無(wú)藥可治的患者同情使用某種試驗(yàn)藥物，只要醫(yī)藥公司或生產(chǎn)商愿意提供這種試驗(yàn)藥物，F(xiàn)DA不會(huì)反對(duì)單個(gè)患者的治療用藥。如果獲得批準(zhǔn)，申請(qǐng)將被分配一個(gè)號(hào)碼。IND 支持方(主治醫(yī)生)需要將此 IND 號(hào)碼提供給供藥方，以便供藥方將藥物郵遞給主治醫(yī)生。在 FDA 收到 IND 提交 30 天之后，IND 被認(rèn)為活躍有效(用該藥物治療即可開始)，或者 FDA 會(huì)更早通知醫(yī)生開始治療。如果治療使用沒有得到允許，F(xiàn)DA將通知醫(yī)生該決定。電話之后將有一封書面信函說(shuō)明FDA拒絕請(qǐng)求的原因。
面對(duì)的問(wèn)題
1，藥企為臨床試驗(yàn)階段制造的藥品通常數(shù)量很少，而為了滿足“同情用藥”患者的需求就不得不制造更多藥物，意味著耗費(fèi)更多時(shí)間和金錢，對(duì)藥企的正常運(yùn)營(yíng)是個(gè)額外負(fù)擔(dān)。公司可能沒有足夠的藥物提供給所有請(qǐng)求擴(kuò)大使用的患者。面對(duì)此類情況，有些公司建立了一套抽簽系統(tǒng)來(lái)決定哪些患者獲得使用。
2，試驗(yàn)藥物的制造很昂貴。絕大多數(shù)醫(yī)保公司支付試驗(yàn)藥物的使用，用藥過(guò)程還有額外的成本費(fèi)用，以及您醫(yī)院或醫(yī)療提供方監(jiān)測(cè) IND 的費(fèi)用。但不被第三方支付人比如醫(yī)保公司或 Medicare 覆蓋的試驗(yàn)藥物的成本以及其使用所需的醫(yī)療服務(wù)的費(fèi)用也是在“同情使用”要考慮的重要問(wèn)題。
3，來(lái)自藥企的擔(dān)心，一旦患者使用在研藥物出了任何差錯(cuò)，引起FDA介入調(diào)查，將大大影響藥企更重要藥物的研發(fā)上市進(jìn)程。
對(duì)我國(guó)開展擴(kuò)展性用藥具有借鑒意義
過(guò)去一段時(shí)期，國(guó)外的原研藥品不能及時(shí)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。數(shù)據(jù)顯示，2001年-2016年，美國(guó)批準(zhǔn)上市的原研藥共計(jì)433種，而在中國(guó)上市的只有100余種，僅占30%，典型的原研藥在中國(guó)上市的時(shí)間平均要比歐美晚5-7年。
近些年，為了滿足創(chuàng)新藥審評(píng)審批以加快上市的步伐，國(guó)家局及辦公廳發(fā)布了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》、《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)的決定》等惠利新藥創(chuàng)新的政策。一些重要內(nèi)容包括：
(1)在中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)的，允許同步開展I期臨床試驗(yàn)，取消臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)已在境外注冊(cè)，或者已進(jìn)入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的要求；
(2)在中國(guó)進(jìn)行的國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)完成后，申請(qǐng)人可以直接提出藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)；
(3)提高倫理審查效率(在我國(guó)境內(nèi)開展多中心臨床試驗(yàn)的，經(jīng)臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位倫理審查后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長(zhǎng)單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查)
(4)探索建立醫(yī)療保險(xiǎn)藥品支付標(biāo)準(zhǔn)談判機(jī)制，及時(shí)按規(guī)定將新藥納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍，支持新藥研發(fā)；
(5)安徽、廣東以及浙江等省市相繼發(fā)布文件，明確：以談判機(jī)制進(jìn)入醫(yī)保的新藥，不列入藥占比統(tǒng)計(jì)范圍。
從以上可以看出，CFDA改變了以往謹(jǐn)慎保守的態(tài)度，正在向美國(guó)、歐盟先進(jìn)的審評(píng)審批理念靠近。在2017年12月，CFDA發(fā)布擴(kuò)展性臨床試驗(yàn)征求意見稿。二者不同的是，美國(guó)擴(kuò)展性同情用藥是由醫(yī)生向藥監(jiān)局提出申請(qǐng)。在中國(guó)，拓展性臨床試驗(yàn)需要注冊(cè)申請(qǐng)人向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱藥審中心)申請(qǐng)開展，獲得批準(zhǔn)后方可實(shí)施。對(duì)于患者和企業(yè)來(lái)講都是好事，文中列舉了美國(guó)擴(kuò)展性臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程遇到的一些問(wèn)題，這對(duì)我國(guó)實(shí)施同情用藥具有很重要的借鑒意義。
參考文獻(xiàn)：
[1] FDA破例批準(zhǔn)7歲患癌男童使用未上市新藥引爭(zhēng)議 新藥還在試驗(yàn) 該不該去救人，新民晚報(bào)；
[2] FDA官網(wǎng)；
[3] 拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法(征求意見稿)，CFDA官網(wǎng)；
[4] 中共中央辦公廳國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》
[5] 《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)的決定》
[6] 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
[7] 《關(guān)于保障國(guó)家談判藥品臨床使用的通知》
