T細胞治療是諸多腫瘤免疫治療類型中最強有力的方案之一。早期的研究多數(shù)是以CD8+ T細胞為主流，因為CD8+ T細胞在體外能檢測到快速的腫瘤殺傷。而CD4+ T細胞介導的免疫療法在很長一段時間內被研究者忽略了。
白介素9分泌型CD4+ T細胞（Th9）自從2008年被發(fā)現(xiàn)后，有不少研究聚焦于這群新T細胞亞群的生理病理功能。2012年，安德森腫瘤中心的Yong Lu和Qing Yi組（現(xiàn)在在Wake Forest School of Medicine和Cleveland Clinic）在JCI上發(fā)表文章，首次闡明了Th9細胞是一種就有殺傷腫瘤的CD4+ T細胞【1】。隨后也有一系列的文章相繼證明了這一結論【2】。但是這些結果并不能說明Th9細胞對免疫治療有什么實質性的臨床轉化意義。因為這些工作多采用早期微小腫瘤進行研究，這顯然體現(xiàn)不了臨床腫瘤病人體內的腫瘤情況。
6月11日，Wake Forest School of Medicine Yong Lu組和Cleveland Clinic Qing Yi組合作在Cancer Cell上發(fā)表了題為Th9 cells represent a unique subset of CD4+ T cells endowed with the ability to eradicate advanced tumors 的研究論文，報道了腫瘤特異性Th9細胞代表了一種新型的T細胞模式（New T cell Paradigm），并且能夠一針注射就能徹底治愈晚期的B16小鼠黑色素瘤。
在最新的這項研究中，Yong Lu組和Qing Yi組的研究人員利用天然TRP-1抗原特異性的Th9細胞，采用了跟臨床T細胞治療幾乎相同的治療方案，一次Th9細胞注射就徹底治愈了晚期小鼠腫瘤。值得注意的是這種B16小鼠黑色素瘤是免疫原性很低的腫瘤，并且對幾乎所有的治療方案都有嚴重抗性的腫瘤品種。成千上萬的研究使用這種B16小鼠黑色素瘤，但沒有任何貼近臨床的可行方案能徹底殺滅小鼠體內的這種腫瘤，即便是早期的B16小鼠黑色素瘤（下圖）。
腫瘤特異性Th9細胞的殺傷功能對晚期體內腫瘤來說可謂是毀天滅地的打擊。因此對為什么Th9細胞會有這樣強大作用的研究就顯得十分有意義。目前已知的兩種T細胞模式是臨床上正在使用的短壽型Th1細胞和實驗中使用的長壽型的Th17細胞。但是這些已知的T細胞模式根本無法解釋Th9細胞發(fā)揮功能的方式。
Th1細胞主要通過分泌γ干擾素殺傷腫瘤細胞。雖然Th1具有強大的殺傷性，但是這些細胞是終極分化的效應細胞，T-bet的高表達嚴重影響了其在體內的存活能力并表現(xiàn)為疲勞的T細胞。顯而易見的是T細胞治療中這些T細胞相當于活著的藥物，短壽的Th1細胞功能是有限的?；谶@個原因，長壽的Th17細胞的功能就完勝Th1。但是Th17的功能也無法跳出類似于Th1功能的圈子，并且Th17細胞容易在體能轉化成為抑制型的Treg細胞，腫瘤的復發(fā)不可避免。
Th9的新型T細胞殺傷模式就顯得是神來之筆。Th9細胞對傳統(tǒng)T細胞的認知有很大沖擊。Th9細胞根本就不表達γ干擾素和T-bet，而是高表達Eomes和Granzyme。這就避免了因為T-bet高表達帶來的T細胞疲勞和老化的局限。此外Th9細胞在體內也能“存在”相當長的時間，原因不是他們凋亡率低，而是Th9細胞采用了一套前所未知的加速增值方案來達到類似于長壽記憶T細胞的功能。這同時也是對T細胞如何在體內長期存活的一種重要的補充 。
研究人員想要弄清楚為什么只有Th9細胞會快速的增值。結果顯示這是由Th9細胞的master轉錄因子 Pu.1決定的。完整的信號通路見下圖：
總的來說，該研究首次真正意義在于闡述了一種全新的Th9細胞模式。整個工作實驗設計思路簡潔，腫瘤免疫治療功能前所唯有的強大，表型顯著，某種意義上可以稱得上是腫瘤免疫治療領域的扛鼎之作。該文章最后總結到，Pu.1-Traf6-NF-kB和Eomes-Granzyme信號通路的激活比傳統(tǒng)的T細胞的T-bet-IFN-g的模式具有碾壓性的優(yōu)勢，這是腫瘤免疫治療領域的重要突破。
Yong Lu助理教授實驗室長期致力于腫瘤免疫治療的研究，已取得一系列引領該領域的原創(chuàng)性研究成果。近年來，作為第一或通訊作者在Cancer Cell，JCI，Nature Communication，和PNAS等期刊上發(fā)表系列高水平研究論文。這次他們發(fā)現(xiàn)Th9的強大療效，加深了對T細胞治療方案的認識，對改進腫瘤免疫治療提供了新的可能。
Yong Lu（yolu@wakehealth.edu）實驗室現(xiàn)誠邀對腫瘤免疫治療感興趣的青年學者加入其位于Wake Forest University的實驗室，共創(chuàng)腫瘤免疫治療的輝煌。
參考文獻：
1、Lu, Y., Hong, S., Li, H., Park, J., Hong, B., Wang, L., ... & Yang, J. (2012). Th9 cells promote antitumor immune responses in vivo. The Journal of clinical investigation, 122(11), 4160-4171.
2、Purwar, R., Schlapbach, C., Xiao, S., Kang, H. S., Elyaman, W., Jiang, X., ... & Clark, R. A. (2012). Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9–producing T cells. Nature medicine, 18(8), 1248.
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