T細(xì)胞治療實體瘤，MIT初創(chuàng)公司開發(fā)新型療法

近年來T細(xì)胞療法已成為癌癥治療的新熱點(diǎn)，并在治療白血病和淋巴癌方面獲得了令人激動的成功。諾華（Novartis）的Kymriah和吉利德（Gilead）的Yescarta都已在美國和歐盟獲批上市，但目前的T細(xì)胞療法被證明難以應(yīng)用于像乳腺癌和肺癌這樣的實體腫瘤。近日，位于美國波士頓的Torque公司，一家來自于MIT（麻省理工學(xué)院）的初創(chuàng)公司，設(shè)計了一種新穎的方法去增強(qiáng)免疫反應(yīng)，進(jìn)而抵御實體瘤。

T細(xì)胞是在體內(nèi)循環(huán)的特異性免疫細(xì)胞，可以識別并殺死包括癌細(xì)胞在內(nèi)的異常細(xì)胞，而T細(xì)胞療法的關(guān)鍵在于獲得大量的可以識別癌癥細(xì)胞的T細(xì)胞。目前主要使用過繼性T細(xì)胞療法（ACT），分為兩類，一是從癌癥組織分離出可以識別癌癥細(xì)胞的T細(xì)胞，二是從患者血液中分離T細(xì)胞，在體外用癌癥抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞識別癌癥抗原，或是進(jìn)行基因編輯靶向一種表達(dá)腫瘤細(xì)胞表面的蛋白。兩者都需經(jīng)過體外增殖，最后輸回患者體內(nèi)。

目前的T細(xì)胞療法用于實體腫瘤時，往往無法引發(fā)足夠強(qiáng)的免疫反應(yīng)；而如果同時使用細(xì)胞因子增強(qiáng)免疫反應(yīng)，因為所有的T細(xì)胞都會得到刺激，所以會產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥等副作用。

為了克服這些局限性，輔助ACT治療實體腫瘤，MIT生物工程和材料科學(xué)與工程教授，Torque公司聯(lián)合創(chuàng)始人，Darrell Irvine博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊為T細(xì)胞設(shè)計了一種全新納米膠體，可以負(fù)載100倍的藥量。該納米膠體“藥物背包”一種蛋白質(zhì)納米膠體顆粒，由交聯(lián)分子和細(xì)胞因子IL-15組成?！八幬锉嘲蓖ㄟ^交聯(lián)分子連接在從腫瘤部位提取的T細(xì)胞表面。當(dāng)T細(xì)胞識別并與靶細(xì)胞（癌細(xì)胞）抗原相互作用時，引發(fā)T細(xì)胞表面的還原電位升高，導(dǎo)致交聯(lián)分子被降解，從而使細(xì)胞因子IL-15得以釋放去增強(qiáng)免疫反應(yīng)。這一結(jié)果于近期發(fā)表在《Nature Biotechnology》》雜志上。

▲MIT生物工程和材料科學(xué)與工程教授Darrell Irvine博士（圖片來源：MIT）

Darrell Irvine博士說：“這使我們能夠?qū)細(xì)胞的活化與藥物的釋放率聯(lián)系起來。當(dāng)T細(xì)胞處于腫瘤抗原的位置時（在腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)中），交聯(lián)的納米凝膠充分溶解，藥物高效釋放在腫瘤位置，而非可能引起麻煩的健康組織中。”

與普通全身擴(kuò)散型游離細(xì)胞因子給藥方式相比，納米膠體選擇性使在癌癥組織中的T細(xì)胞數(shù)量提高了16倍，并得以施用至少8倍劑量的細(xì)胞因子，值得一提的是還沒有毒性。

研究人員在小鼠中測試了這種方法，大約60％的小鼠經(jīng)多次治療后腫瘤完全消失。研究結(jié)果還顯示，將納米顆粒附著到經(jīng)過遺傳修飾以靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的人類T細(xì)胞上，可以更有效地殺死膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞。

Darrell Irvine博士認(rèn)為任何T細(xì)胞可以靶向的腫瘤，都可以通過加入細(xì)胞因子納米膠體去提高整體療效。下一步，他將研究其他細(xì)胞因子是否可能更好地刺激T細(xì)胞攻擊腫瘤。

▲Torque研發(fā)管線（圖片來源：Torque官網(wǎng)）

Torque去年在波士頓成立，A輪融資籌集了2100萬美元。其創(chuàng)始管理團(tuán)隊多由生物醫(yī)藥界自身人士組成，包括來自于諾華公司的Becker Hewes博士，以及之前創(chuàng)立了Rhythm公司的Bart Henderson先生。除了目前進(jìn)行的“藥物背包”T細(xì)胞黑色素瘤治療試驗，未來Torque計劃進(jìn)行更多的臨床試驗，將T細(xì)胞靶向不同類型實體瘤。

我們祝愿該方法的臨床試驗表現(xiàn)良好，并期待該方法能更廣泛地與其他療法組合，早日攻克實體癌癥T細(xì)胞治療的難關(guān)。

參考資料：

[1] Torque's T cell 'backpacks' boost immune attack against solid tumors in mice

[2] Nanoparticles give immune cells a boost

[3] Enhancing T cell therapy through TCR-signaling-responsive nanoparticle drug delivery

[4] Torque官網(wǎng)

[5] The Irvine lab主頁