一種有爭(zhēng)議的能夠改變整個(gè)物種基因組的技術(shù)已首次應(yīng)用于哺乳動(dòng)物中。在一項(xiàng)于2018年7月4日發(fā)表在bioRxiv預(yù)印本服務(wù)器上的研究[1]中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校研究人員描述了利用CRISPR基因編輯在實(shí)驗(yàn)室小鼠中開發(fā)可能根除有問(wèn)題的動(dòng)物群體的“基因驅(qū)動(dòng)（gene drive）” 技術(shù)。
基因驅(qū)動(dòng)確保將經(jīng)過(guò)選擇的突變傳遞給動(dòng)物的幾乎所有后代。作為一種潛在的瘧疾控制策略，科學(xué)家們已在實(shí)驗(yàn)室中構(gòu)建出針對(duì)蚊子的基因驅(qū)動(dòng)[2]。人們已提出了這種技術(shù)有助于殺死入侵的大鼠、小鼠和其他的嚙齒類動(dòng)物害蟲的可能性。這項(xiàng)最新的研究澆滅了這種情形很快就會(huì)發(fā)生的希望。這種技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室小鼠中發(fā)揮的作用缺乏一致性，而且在人們考慮在野外使用這種工具之前，無(wú)數(shù)的技術(shù)障礙仍然存在著。
小鼠成為首個(gè)接受基因驅(qū)動(dòng)技術(shù)測(cè)試的哺乳動(dòng)物，圖片來(lái)自Stuart Wilson/Science Photo Library。
澳大利亞阿德萊德大學(xué)發(fā)育遺傳學(xué)家Paul Thomas（未參與這項(xiàng)新的研究）說(shuō)，“有跡象表明它可能起作用，但是人們對(duì)它的使用應(yīng)保持清醒的頭腦。在你考慮將基因驅(qū)動(dòng)作為一種控制嚙齒類動(dòng)物群體的有用工具之前，還需要開展更多的研究?！弊鳛槔没蝌?qū)動(dòng)抵抗入侵的嚙齒類動(dòng)物的一個(gè)國(guó)際聯(lián)盟的一部分，他的實(shí)驗(yàn)室正在開展類似的研究工作。
基因驅(qū)動(dòng)的作用機(jī)制是確保更高比例的有機(jī)體后代確定性地而不是偶然地遺傳某種“自私”基因，從而允許突變或外源基因在群體中快速地傳播。它天然存在于包括小鼠在內(nèi)的某些動(dòng)物體內(nèi)，這會(huì)導(dǎo)致它們死亡或不育。但是革命性的CRISPR-Cas9基因編輯工具[3]已導(dǎo)致人們開發(fā)出合成基因驅(qū)動(dòng)，比如這種合成基因驅(qū)動(dòng)通過(guò)確保后代是不育的來(lái)清除野外的傳播瘧疾的蚊子等有問(wèn)題的物種。
這種技術(shù)引起了爭(zhēng)議（盡管未能成功地在全球范圍內(nèi)禁止它的使用[4]），這是因?yàn)槿绻谝巴馐褂玫脑?，那么攜帶基因驅(qū)動(dòng)的有機(jī)體有可能是難以遏制的。
在這項(xiàng)新的研究中，由加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校發(fā)育遺傳學(xué)家Kim Cooper領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有嘗試開發(fā)讓實(shí)驗(yàn)室小鼠（Mus musculus）不育的基因驅(qū)動(dòng)。相反，Cooper團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是為這種技術(shù)創(chuàng)建一個(gè)也可能對(duì)基礎(chǔ)研究有用的測(cè)試平臺(tái)：它使得小鼠偏好遺傳一種導(dǎo)致它們產(chǎn)生白色毛發(fā)的突變。
基于CRISPR的基因驅(qū)動(dòng)利用這種基因編輯工具將一條染色體上的突變復(fù)制到與這條染色體配對(duì)的第二條染色體上，這通常是在動(dòng)物的早期發(fā)育期間開展的。當(dāng)Cooper團(tuán)隊(duì)在小鼠胚胎中嘗試這種方法時(shí)，這種突變并不總是被正確地復(fù)制，并且這種方法僅適用于雌性小鼠的胚胎。
Cooper團(tuán)隊(duì)估計(jì)，平均而言，這可能導(dǎo)致一種突變傳播到大約73％的雌性小鼠的后代，而不是大多數(shù)基因依據(jù)正常的遺傳規(guī)則有50%的幾率遺傳給后代。Cooper拒絕針對(duì)她的團(tuán)隊(duì)的研究工作發(fā)表評(píng)論，這是因?yàn)樗駷橹共⑽丛谕性u(píng)審的期刊上發(fā)表。
作為在攜帶瘧原蟲的蚊子中開發(fā)基因驅(qū)動(dòng)的研究團(tuán)隊(duì)的一員，英國(guó)倫敦帝國(guó)理工學(xué)院分子生物學(xué)家Tony Nolan很高興看到基因驅(qū)動(dòng)至少能夠在嚙齒類動(dòng)物身上發(fā)揮作用。他說(shuō)，即便這種技術(shù)不能成為一種根除工具，但是它也可能比現(xiàn)有技術(shù)更高效地產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物來(lái)模擬由多種突變引發(fā)的疾病。
其他的科學(xué)家們認(rèn)為這項(xiàng)研究是比較重要的，但是它也表明這種技術(shù)在嚙齒類動(dòng)物中的使用還應(yīng)走多遠(yuǎn)。在澳大利亞國(guó)立大學(xué)研究CRISPR的遺傳學(xué)家Gaétan Burgio說(shuō)，“你能想象這種基因在野外使用的情形嗎？這是很難想象的?！边@種技術(shù)的效率相對(duì)較低意味著基因驅(qū)動(dòng)需要很多代才能在整個(gè)嚙齒類動(dòng)物群體中傳播，這就為物種進(jìn)化出抵抗性留下足夠的時(shí)間[5]。
Thomas將這些研究結(jié)果描述為在嚙齒類動(dòng)物中開發(fā)基因驅(qū)動(dòng)的研究工作的一次“現(xiàn)實(shí)檢驗(yàn)（reality check）”。他說(shuō)，“這表明還需要走多遠(yuǎn)?！蓖旭R斯補(bǔ)充道，未來(lái)的研究工作應(yīng)該尋求提高效率，以及理解為何這種技術(shù)在雄性小鼠中不起作用。
他是一個(gè)被稱作遺傳生物防治入侵性嚙齒類動(dòng)物（Genetic Biocontrol of Invasive Rodents, GBIRd）的聯(lián)盟的成員，該聯(lián)盟希望部署針對(duì)大鼠和小鼠的基因驅(qū)動(dòng)。
CRISPR基因驅(qū)動(dòng)并不是GBIRd聯(lián)盟處理入侵性嚙齒類動(dòng)物的唯一策略。GBIRd聯(lián)盟成員、美國(guó)德克薩斯農(nóng)工大學(xué)遺傳學(xué)家David Threadgill及其團(tuán)隊(duì)正在研究一種天然存在于小鼠體內(nèi)的被稱作t-haplotype的基因驅(qū)動(dòng)。他們計(jì)劃對(duì)這個(gè)自私基因進(jìn)行修飾以便培育出不產(chǎn)生雌性后代的小鼠：攜帶這個(gè)自私基因兩個(gè)拷貝的雌性小鼠僅產(chǎn)下雄性后代，這潛在地導(dǎo)致種群數(shù)量驟減。
作為一個(gè)致力于根除入侵害蟲的GBIRd聯(lián)盟合作者，加州圣克魯斯島嶼保護(hù)局（Island Conservation in Santa Cruz, California）局長(zhǎng)Heath Packard說(shuō)，如果要證實(shí)基因驅(qū)動(dòng)技術(shù)能夠有效地控制嚙齒類動(dòng)物，那么島嶼是理想的測(cè)試平臺(tái)。
Packard說(shuō)，利用嚙齒類動(dòng)物除害劑根除小島嶼上有問(wèn)題的小鼠和大鼠的風(fēng)險(xiǎn)太大而無(wú)法在較大的島嶼上使用[6]，這是因?yàn)檩^大的島嶼具有復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)而且大量的人群?？赡茉趰u嶼上加以控制的基因驅(qū)動(dòng)仍然是一種值得研究的技術(shù)。他說(shuō)，“我們希望這可能是一種能夠恢復(fù)島嶼群落的工具，但是我們并不知道它是否會(huì)發(fā)揮作用?！?/span>
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參考資料：
1.Hannah A. Grunwald, Valentino M. Gantz, Gunnar Poplawski et al. Super-Mendelian inheritance mediated by CRISPR/Cas9 in the female mouse germline. bioRxiv, Posted: 07 July 2018, doi:10.1101/362558.
2.Ewen Callaway. Mosquitoes engineered to pass down genes that would wipe out their species. Nature, 07 December 2015, doi:10.1038/nature.2015.18974.
3.Heidi Ledford. CRISPR, the disruptor. Nature, 08 June 2015, doi:10.1038/522020a.
4.Ewen Callaway. ‘Gene drive’ moratorium shot down at UN biodiversity meeting. Nature, 21 December 2016, doi:10.1038/nature.2016.21216.
5.Ewen Callaway. Gene drives thwarted by emergence of resistant organisms. Nature, 31 January 2017, doi:10.1038/542015a.
6.Lava flows, stem-cell crackdown and Ebola returns. Nature 557, 284-285 (2018), doi: 10.1038/d41586-018-05141-w.
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