肝癌治療藥物研究進展(2018)

不同于前幾期的惡性腫瘤相關(guān)藥物進展匯總，對于肝癌，筆者想在此說些對于該疾病的感受。我們知道，丙型肝炎目前已經(jīng)有了可治愈的神藥~索非布韋，但對于我國相對更為嚴(yán)重的乙型肝炎，目前還沒有里程碑式的藥物，究其原因，是因為當(dāng)前狀態(tài)，國際前沿藥物研究相對而言，并不“在意”乙肝，而因此所帶來的無奈就是，針對于乙型肝炎的特效藥，還有多久才能研制而出，無從知曉。同樣，肝癌也有著相似的情況。由于國外發(fā)達國家的肝癌患病情況，相對沒有我國嚴(yán)重，故而，針對于肝癌的靶向藥物研發(fā)也就相對遲滯。而以上問題的總結(jié)性感慨就是，新藥研發(fā)的重責(zé)，終究要落在我們中國人自己的肩上。

2018年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，此數(shù)據(jù)源于2017年全國腫瘤登記中心收集匯總的全國31省、市自治區(qū)腫瘤登記處2014年的惡性腫瘤登記資料。數(shù)據(jù)顯示，肝癌位列全國惡性腫瘤發(fā)病第4位，疾病負(fù)擔(dān)男性重于女性，發(fā)病率位列第3位；我國肝癌發(fā)病、死亡從高到低依次為西、中、東部地區(qū)；乙型、丙型肝炎病毒感染、黃曲霉素、飲酒、非酒精性脂肪肝肝、肥胖等因素是肝癌的危險因素。

圖1  全國發(fā)病率前5為癌癥

2017年6月，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在2011版肝癌診療規(guī)范的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來國際與國內(nèi)肝癌診治的研究進展，修訂發(fā)布了最新的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》，向全球肝癌診治領(lǐng)域提供了中國經(jīng)驗。

☆~高危人群

對肝癌高危人群的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關(guān)鍵。在我國，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡40歲以上的男性風(fēng)險更大。血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔6個月進行至少一次檢查。

☆~肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)記物

血清甲胎蛋白(AFP)是當(dāng)前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標(biāo)準(zhǔn)：AFP≥400 μg/L，排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。AFP低度升高者，應(yīng)作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。約30%的肝癌患者AFP水平正常，檢測甲胎蛋白異質(zhì)體，有助于提高診斷率25。其它常用的肝癌診斷分子標(biāo)志物：包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。

☆~肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及路線圖

乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，對于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價值。近年來，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)與肝癌的關(guān)系越來越引起重視。AFP在缺乏敏感的影像學(xué)方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷，如果AFP≥400 μg/L，在排除妊娠、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌。結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)記物，依據(jù)路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷(見圖2)。

圖2  肝癌診斷路線圖

☆~分期

肝癌的分期對于預(yù)后的評估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。影響肝癌患者預(yù)后的因素很多，包括腫瘤因素、患者一般情況及肝功能情況，據(jù)此國外有多種的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依據(jù)中國的具體國情及實踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具體分期方案見圖3。

圖3  肝癌臨床分期及治療路線圖

☆~治療

肝癌治療領(lǐng)域的特點是多種方法、多個學(xué)科共存，而以治療手段的分科診療體制與實現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學(xué)科診療團隊的模式，從而避免單科治療的局限性，為病人提供一站式醫(yī)療服務(wù)、促進學(xué)科交流，并促進建立在多學(xué)科共識基礎(chǔ)上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據(jù)支持，但也需要同時考慮地區(qū)和經(jīng)濟水平差異。當(dāng)前，主要治療方式有“肝切除術(shù)”、“肝移植術(shù)”、“局部消融治療”、“介入治療”、“放射治療”、“全身治療”......

對于沒有禁忌證的晚期肝癌患者，全身治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。

☆~分子靶向藥物

迄今為止，索拉非尼仍然是唯一獲得批準(zhǔn)治療晚期肝癌的分子靶向藥物。兩項大型國際多中心III期臨床試驗均充分證明了索拉非尼對于不同國家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益(證據(jù)等級1)。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、體重下降、手足綜合征、皮疹、心肌缺血以及高血壓等(證據(jù)等級1)，一般發(fā)生在治療開始后的2-6周內(nèi)，可用于肝功能Child A、B級的患者(證據(jù)等級1)。而相對于肝功能Child B級，ChildA級的患者生存獲益更明顯。

☆~系統(tǒng)化療

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復(fù)性差。一個主要原因為化療藥物不但會激活乙肝病毒復(fù)制，還會損害患者的肝功能，加重肝炎肝硬化，導(dǎo)致化療無法帶來生存效益。

根據(jù)EACH研究后期隨訪的數(shù)據(jù)，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素，且耐受性和安全性較好(證據(jù)等級2)。因此，奧沙利鉑在我國被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。

化療適應(yīng)證主要為：①合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；②雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和TACE者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治療后復(fù)發(fā)的患者。

化療禁忌證為：①ECOG PS評分＞2分，Child-Pugh評分＞7分；②白細(xì)胞計數(shù)＜3.0×109/L或中性粒細(xì)胞計數(shù)＜l.5×109/L，血小板計數(shù)＜60×109/L，血紅蛋白＜90 g/L；③肝、腎功能明顯異常，氨基轉(zhuǎn)移酶(AST或ALT)＞5倍正常值和/或膽紅素顯著升高＞2倍正常值，血清白蛋白＜28 g/L，肌酐(Cr)≥正常值上限，肌酐清除率(CCr)＜50 ml/min；④具有感染發(fā)熱、出血傾向、中-大量腹腔積液和肝性腦病。

☆~免疫治療

肝癌免疫治療主要包括免疫調(diào)節(jié)劑(干擾素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)、免疫檢查點阻斷劑(CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等)、腫瘤疫苗(樹突細(xì)胞疫苗等)、細(xì)胞免疫治療(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，即CIK)。這些治療手段均有一定的抗腫瘤作用，但尚待大規(guī)模的臨床研究加以驗證。

通過數(shù)據(jù)庫查詢，近年來針對肝癌而開發(fā)上市的藥物，在癌癥治療藥物這個大家族中，進展緩慢，重點藥物依舊是索拉非尼；處于NDA&BLA狀態(tài)的藥物＜10個；臨床3期藥物幾十個，詳情見表1。

☆~已上市藥物

如指南所述，當(dāng)前上市藥物，尤其是靶向藥物，最為重要、最被證明的，即為2005年上市、由拜耳開發(fā)的索拉非尼。

&~已報道的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

☆~NDA & BLA申請

目前，處于NDA申請狀態(tài)的藥物，有4個品種，分別為Genta公司開發(fā)的Oblimersensodium、BL&H公司開發(fā)的BLNP-020、輝瑞/吉利德等公司開發(fā)的諾拉曲塞、以及康哲藥業(yè)的酪絲亮肽；BLA申請方面，有2個品種，分別為NymoxPharmaceutical/ Recordati開發(fā)的Fexapotidetriflutate 、江蘇恒瑞/Incyte的Camrelizumab(卡瑞利珠單抗) ，詳情見表2。

&~已報到的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

☆~臨床3期

當(dāng)前，用于肝癌治療，總體進展處于3期臨床藥物，超過30個，大部分為化學(xué)藥物，開發(fā)公司相對比較分散，無一家獨大現(xiàn)象。見表3。

&~已報到的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

自改革開放以來，我國的經(jīng)濟增長是有目共睹的，我國公民的生活狀態(tài)也得到了質(zhì)的飛躍，從“吃不到”到“能吃到”再到“暴飲暴食”，成為了一大批人的真實生活寫照。但可惜的是，健康意識并沒有隨著物質(zhì)的增長而呈正相關(guān)。且直至今日，試問，多少男性同胞過了30歲之后，能逃過脂肪肝的侵襲！脂肪肝、酒精肝、肝炎...等等，肝臟疾病似乎并不是多嚴(yán)重的事，甚至許多人會一笑而過，不去理它，但一旦其放肆擴張，惡化到真正的肝細(xì)胞癌，真的是一件非?？膳碌氖虑椤６鴮τ谖覈?，肝病相對嚴(yán)重的國家，在預(yù)防的同時，更為優(yōu)秀的靶向治療藥物，亟待開發(fā)。對于此，筆者了解到，國內(nèi)還是有許多制藥企業(yè)在肝臟疾病方面下了很大的功夫，但由于歷史原因也好、客觀因素也罷，神藥目前還未出世。不過，相信通過國內(nèi)制藥人的不懈努力，在這一點上，一定會開花結(jié)果，真正的功在當(dāng)代利在千秋！