間充質(zhì)干細(xì)胞與移植物抗宿主病

撰文：小明月

來源：干細(xì)胞者說

在骨髓移植中

一群細(xì)胞寶寶們在昏迷中被搬了家

醒來后發(fā)現(xiàn)了周圍鄰居細(xì)胞寶寶們，

都不認(rèn)識

他們試圖從中尋找自己的親戚。

然而，并沒有找到。

新鄰居們似乎也不友好

很快，他們便遇到了一場危機(jī)

一個大寫的——“拆！”

他們試圖和新鄰居擱置爭議，共同開發(fā)

但，這不是可以談判

看來細(xì)胞寶寶日子一天比一天難過了。

讓我一個人靜一靜！

以上小故事，講的就是移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。這是異基因造血干細(xì)胞移植后最主要的并發(fā)癥，是一種多系統(tǒng)損害（皮膚、食管、胃腸，肝臟等）全身性疾病，是造成死亡的重要原因之一。

20世紀(jì)90年代以來，造血干細(xì)胞移植療法進(jìn)展迅猛，治愈的病種范圍廣，治療方法更為安全有效，已成為治愈多種良性、惡性血液病與遺傳性疾病的重要手段。

GVHD也隨之而生，其免疫排斥反應(yīng)，主要由供者T細(xì)胞所介導(dǎo)，通過T細(xì)胞攻擊移植物細(xì)胞，嚴(yán)重的甚至造成患者死亡。

GVHD治療的一線用藥均為腎上腺皮質(zhì)激素，然而單用腎上腺皮質(zhì)激素的療效有限，其有效率約為50%。目前還沒有治療GVHD的標(biāo)準(zhǔn)二線方案，通常需長期聯(lián)合其他免疫抑制藥物。對于部分GVHD，用常用藥物包括一線、二線藥物的治療效果均不理想。

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）的免疫調(diào)節(jié)特性為其作為臨床治療GVHD提供了可能。近年來的相關(guān)研究表明，MSCs可以通過抑制淋巴細(xì)胞的增殖、抑制抗原呈遞細(xì)胞分化成熟及功能發(fā)揮、抑制CTL形成、增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例等多種途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

在臨床上，MSCs 應(yīng)用于異基因造血干細(xì)胞移植后移植物抗宿主病的預(yù)防和治療效果顯著。首次成功應(yīng)用是： MSCs 治療 9 歲男孩的重癥類固醇和環(huán)孢霉素抵抗型移植物抗宿主病。世界首個干細(xì)胞治療藥物是 Prochymal 。

2002年《英國血液學(xué)雜志》(Br JHaematol)刊發(fā)了Lee等人首次將MSCs與單倍體相合HSCs共移植，顯示出促進(jìn)植入及減輕急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 的療效。

2004年 Le Blanc等 [1]首次嘗試用MSCs治療 1 例激素耐藥的IV度腸道和肝臟急性移植物抗宿主病 (aGVHD)患者，結(jié)果療效顯著。隨后，多個治療中心相繼應(yīng)用 MSCs 治療GVHD[2-4]。

2008年美國《白血病》雜志(Leukemia)刊發(fā)了 Ning 等人在一個初步隨機(jī)對照臨床研究中，發(fā)現(xiàn) MSCs與HSCs 移植共輸注會降低急性移植物抗宿主病(aGVHD)的發(fā)病率。同年，歐洲骨髓移植協(xié)會推薦將MSCs 作為急性移植物抗宿主病(aGVHD)的二線治療手段之一。因此，MSCs 對造血干細(xì)胞移植 后aGVHD 發(fā)生率的減低及治療得到了大多數(shù)專家的共識。 

 2009年，Prochymal（骨髓來源MSC）治療難治性GVHD的3期臨床試驗的失敗，是MSCs臨床應(yīng)用的一個災(zāi)難性事件，幾乎否定了MSC的臨床療效。

2010年《美國血液與骨髓移植生物學(xué)雜志》(Biology of Blood and Marrow Transplantation )刊發(fā)了Baron 等人對20 例供受者HLA不全相合的患者行減低劑量預(yù)處理移植，同時輸注第三方MSCs，研究發(fā)現(xiàn)MSCs 能降低aGVHD 相關(guān)死亡率。 

2015年，在《柳葉刀·血液學(xué)》（The Lancet Haematology）刊登的一項評估MSCs治療激素耐藥的aGVHD的反應(yīng)和生存系統(tǒng)回顧和薈萃分析。研究共發(fā)現(xiàn)628項文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)后排除610項文獻(xiàn)。其中極具價值的六項研究提供的數(shù)據(jù)包含主要結(jié)果分析（119名患者）。在MSCs治療后6個月生存率為63%（95%CI 50-74，I2=41%）。表明注射MSCs是治療激素耐藥的急性GVHD的一個可行的治療方法。[5]

2018年初，Mesoblast公司宣布，治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。╝GVHD）患兒的異基因間充質(zhì)干細(xì)胞候選產(chǎn)品MSC-100-IV（remestemcel-L）的3期臨床試驗在第28天的總緩解率（ORR，完全緩解+部分緩解）成功達(dá)到主要臨床終點。[6]

3期試驗共招募了55名兒童，其第28天的ORR為69％，與試驗方案所定義的45%歷史控制率相比，有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著增加（p=0.0003）。在接受至少一次輸注治療且隨訪100天（n=50）的患者中，其死亡率為22％。這與接受初始類固醇治療無效的患者第100天死亡率高達(dá)70％，呈現(xiàn)明顯反差。

英國和歐盟的治療指南推薦 MSCs 作為治療2-4級急性GVHD的三線治療藥物。但由于美國沒有成熟的商品化MSCs產(chǎn)品，因此美國血液與骨髓移植學(xué)會（ASBMT）并沒有把MSCs寫進(jìn)治療指南。

溫馨提示：當(dāng)GVHD患者在生命受到嚴(yán)重威脅時，激素等常規(guī)治療也無效的情況下，可以參考英國和歐盟的標(biāo)準(zhǔn)，可以嘗試間充質(zhì)干細(xì)胞治療，或許還有生存時機(jī)。

花邊新聞：By the way，據(jù)說國內(nèi)的MSCs治療GVHD的臨床試驗已經(jīng)進(jìn)行了很久，即將申報新藥。

部分參考文獻(xiàn)：

[1] Le Blanc K,Rasmusson I,Sundberg B,et al.Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet.2004;363(9419): 1439-1441.

[2] Zhao K, Huang F, Peng YW, Clinical observation of mesenchymal stem cell as salvage treatment for refractory acute graft-versus-host disease. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2013;34(2):122-126.

[3] Introna M, Lucchini G, Dander E, et al.Treatment of Graft versus Host Disease with Mesenchymal Stromal Cells: A Phase I Study on 40 Adult and Pediatric Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 ;20(3):375-381.

[4] 張樂施,劉啟發(fā),黃科.問充質(zhì)干細(xì)胞治療糖皮質(zhì)激素耐藥性慢性移植物抗宿主病臨床療效觀察[J].中華內(nèi)科雜志,2009,48(7):542-546.

[5] Hashmi,Shahrukh, et al. Survival after mesenchymal stromal cell therapy in steroid-refractory acute graft-versus-host disease: systematic review and　meta-analysis.The Lancet Haematology. Published Online 26 November 2015.

[6].PRIMARY ENDPOINT SUCCESSFULLY ACHIEVED IN MESOBLAST’S PHASE 3 CELL THERAPY TRIAL FOR ACUTE GRAFT VERSUS HOST DISEASE