阿爾茨海默氏癥新藥給人希望

一種新的抗體藥物清除了在阿爾茨海默氏癥患者大腦神經(jīng)元附近形成的蛋白斑塊。圖片來源：NATIONAL INSTITUTE ON AGING

在尋找治療阿爾茨海默氏癥藥物的過程中，即便是一點(diǎn)點(diǎn)的成功也會(huì)令人興奮。這解釋了一種名為BAN2401的試驗(yàn)性藥物近日在美國芝加哥舉行的阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)國際會(huì)議上獲得如此關(guān)注的原因。而就在幾個(gè)月前，BAN2401還看上去要加入越來越壯大的失敗候選藥物的大軍。

在二期試驗(yàn)中，這種藥物并未表現(xiàn)出其開發(fā)者——馬薩諸塞州劍橋市Biogen公司和日本Eisai公司——設(shè)置為研究主要終點(diǎn)的治療效果。但在此次會(huì)議上，兩家公司展示了來自相同試驗(yàn)的一系列其他分析結(jié)果。研究表明，BAN2401可能延緩了阿爾茨海默氏癥患者認(rèn)知衰退的速度，并且逆轉(zhuǎn)了一種被認(rèn)為驅(qū)動(dòng)患者神經(jīng)退化的大腦蛋白的累積。不過，表現(xiàn)出這些效果的患者相對(duì)較少——只有161人。同時(shí)，該研究隨機(jī)化方式的意外變化讓人們對(duì)結(jié)果產(chǎn)生了一些懷疑。在很多人看來，最新發(fā)現(xiàn)過于初級(jí)，并不值得慶祝。

“如果我們今天看到的這些結(jié)果在三期臨床試驗(yàn)中也出現(xiàn)了，那就證明找到了改善病情的藥物。這也將是治療阿爾茨海默氏癥的首個(gè)藥物?！卑柎暮Ｄ习Y協(xié)會(huì)科學(xué)項(xiàng)目和推廣主管Keith Fargo表示，“但你不知道它們是否將奏效，直到真正在三期試驗(yàn)中得到證實(shí)。”

和若干種正在開發(fā)的其他阿爾茨海默氏癥藥物一樣，BAN2401靶向在神經(jīng)元附近形成黏性斑塊的蛋白碎片——β-淀粉樣蛋白。很多科學(xué)家認(rèn)為，β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默氏癥的罪魁禍?zhǔn)住柚沽松窠?jīng)元之間的交流并且最終殺死它們。BAN2401是一種抗體，幫助清除被稱為原纖維的β-淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)。原纖維處于聚集形成斑塊的過程中。

上述試驗(yàn)包括856名輕度、早期阿爾茨海默氏癥患者，并且依靠一個(gè)新的認(rèn)知功能測(cè)量指標(biāo)——阿爾茨海默氏癥綜合得分（ADCOMS）。該指標(biāo)旨在探測(cè)患有早期階段阿爾茨海默氏癥的病人經(jīng)歷的微小變化。兩家公司還選定了一種復(fù)雜的創(chuàng)新性研究設(shè)計(jì)。該試驗(yàn)是“適配性的”，而并非向5個(gè)治療小組（每個(gè)獲得不同的藥物劑量）隨機(jī)分配參與者。這種分配系統(tǒng)增加了患者接受到加入研究時(shí)看上去最奏效的治療劑量的可能性。

研究人員還依靠一種被稱為貝葉斯統(tǒng)計(jì)的統(tǒng)計(jì)方法，以分析不同組的患者在試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)對(duì)藥物作出何種反應(yīng)，而不是等到試驗(yàn)完成再進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。這種方法意味著為研究人員提供了關(guān)于該藥物是否可能起作用的更早暗示。Fargo介紹說，這是貝葉斯統(tǒng)計(jì)被首次用于阿爾茨海默氏癥試驗(yàn)?！拔艺J(rèn)為公司對(duì)這種藥物感覺非常好，并且覺得貝葉斯分析能讓更加迅速地決定是否進(jìn)行三期試驗(yàn)變成可能?！?/span>

不過，這一策略似乎事與愿違。對(duì)患者接受治療12個(gè)月時(shí)情況進(jìn)行的早期分析本應(yīng)該展示出和安慰劑相比，BAN2401在80%的時(shí)候使認(rèn)知衰退率降低至少25%。但據(jù)Biogen和Eisai在2017年12月透露，該藥物沒有跨越這一障礙。相反，Eisai神經(jīng)病學(xué)部門首席醫(yī)療官Lynn Kramer在日前舉行的會(huì)議上解釋說，這一可能性被判定為64%——“相對(duì)接近”。

不過，在繼續(xù)追蹤了這些患者6個(gè)月后，兩家公司變得樂觀很多。它們?cè)诮衲?月初宣布，該藥物在一些患者身上產(chǎn)生了明顯效果。而在此次會(huì)議上，與會(huì)者首次了解了這種效果的大?。涸?8個(gè)月后，161名接受最高的5劑量治療的患者和接受安慰劑的患者相比，按照ADCOMS的標(biāo)準(zhǔn)衡量認(rèn)知衰退減緩了30%。按照更加傳統(tǒng)的被稱為阿爾茨海默氏癥評(píng)估量表—認(rèn)知亞量表的認(rèn)知測(cè)量方法，這組患者的認(rèn)知衰退速率比服用安慰劑的一組減緩了47%。大腦成像也顯示，該藥物在所有給藥組中均減少了淀粉樣斑塊的水平。同時(shí)，在18個(gè)月治療后的大腦掃描中，81%的參與者被判定為“淀粉樣蛋白陰性”。

不過，Kramer也描述了該試驗(yàn)的一處未曾預(yù)料且可能產(chǎn)生問題的變化。調(diào)查人員監(jiān)控了患者的腦部腫脹程度——這種以及其他抗淀粉樣蛋白抗體的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)，尤其是擁有APOE4基因的患者。該基因增加了患上阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且同更加快速的認(rèn)知衰退相關(guān)。2014年7月，美國之外的一家監(jiān)管機(jī)構(gòu)——該公司并未具體指明——要求該試驗(yàn)停止將這些APOE4攜帶者分配給接受最高劑量（可能也會(huì)帶來最高風(fēng)險(xiǎn)）治療的小組。該公司遵從了這一要求。

目前尚不清楚Biogen和Eisai下一步需要開展何種研究，以向美國食品和藥物管理局證實(shí)該藥物的效果。它們的后續(xù)行動(dòng)將成為對(duì)這類候選藥物進(jìn)行密切觀察的若干項(xiàng)努力的一部分。同時(shí)，兩家公司正在共同開發(fā)一種不同的靶向淀粉樣蛋白的抗體——aducanumab。該研究有望在2020年產(chǎn)生結(jié)果。

（來源：中國科學(xué)報(bào)）