腫瘤免疫療法最新進展（第5期）

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1. 百時美施貴寶PD-1單抗歐狄沃(nivolumab)三季度即將登陸中國

8月11日，百時美施貴寶舉行的歐狄沃?上市前媒體溝通會，宣布繼6月15日獲國家藥品監(jiān)督管理局批準后，歐狄沃?（納武利尤單抗注射液，nivolumab injection）將于今年第三季度正式登陸中國市場，用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

2. BeiGene啟動新3期試驗，PD-1抗體聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC 

8月9日，百濟神州（BeiGene）宣布tislelizumab（一種研究性抗PD-1抗體）聯(lián)合化療的3期臨床試驗完成第一例患者給藥，該試驗將評估組合療法在中國作為IIIB期或IV期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的潛在一線療法。這項開放標簽、多中心3期臨床試驗預計將招募大約340名化療初治患者。

Tislelizumab目前開展的臨床研究包括：多個實體腫瘤的全球3期試驗研究，包括二線治療NSCLC，一線治療肝細胞癌和二線治療食管鱗狀細胞癌；針對經(jīng)治的晚期肝細胞癌和復發(fā)/難治性成熟T細胞和自然殺傷細胞淋巴瘤的兩項全球2期試驗；中國非鱗狀NSCLC的3期臨床試驗；中國復發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和二線尿路上皮癌的兩項關鍵性2期臨床試驗。

3. 消滅實體瘤，科學家給CAR-T細胞裝上了PD-1抗體

CAR-T療法在治療血癌方面已經(jīng)取得了卓越的成功，但是到目前為止，它們還不能有效消滅實體瘤。與之相比，免疫檢查點抑制劑在幫助免疫系統(tǒng)對抗多種實體瘤方面非常有效，但是它們可能產(chǎn)生嚴重的副作用。近日，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的科學家們宣布，他們利用基因工程構建了兩款新型CAR-T細胞，一款靶向在某些血癌細胞中表達的CD19抗原，另一款靶向在某些卵巢癌和胰腺癌表達的MUC16抗原。他們在多種小鼠的癌癥模型中檢驗了這兩款CAR-T細胞療法的效果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在包括實體瘤在內的所有小鼠模型中，新型CAR-T細胞比傳統(tǒng)CAR-T細胞在體內存留時間更長，而且療效更好。更重要的是，由于免疫檢查點藥物在腫瘤附近釋放，它們能夠激活腫瘤附近的T細胞，從而募集患者自身的T細胞一起殺傷腫瘤。最后，研究團隊發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中PD-1抗體的水平很低，這意味著免疫檢查點藥物沒有從腫瘤附近擴散很遠。它的重要意義在于這可以減少全身性的副作用。

4. 瞄準調節(jié)性T細胞，新型靶向藥物顯示免疫療法潛力

近日，約翰霍普金斯大學Kimmel癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的華人研究者發(fā)現(xiàn)了抑制Tregs活性的方法，有望提高免疫腫瘤治療的有效性。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為Yes-associated protein（YAP）的蛋白質在抑制Tregs的抗腫瘤活性方面發(fā)揮了作用。相關論文發(fā)表在《Cancer Discovery》上。

YAP是一種轉錄調節(jié)因子。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)YAP在肺癌、腸癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中過量表達，可能起到腫瘤促進因子的作用。研究者發(fā)現(xiàn)YAP在Tregs中也高度表達，于是在這項研究中使用了具有Treg特異性YAP缺陷的小鼠模型來探索YAP在Tregs中的作用。研究者進而用YAP抑制劑verteporfin（VP）進行了測試，結果顯示VP能使小鼠體內的黑色素瘤體積減小。研究者還將VP與抗PD-1療法以及癌癥疫苗GM-Vac聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法比單藥療法展現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果。由于YAP和Tregs在許多人類腫瘤中都有擴增，靶向YAP的療法有潛力在多種癌癥治療中得到應用。Fan Pan博士的研究團隊很看好YAP抑制劑有可能成為腫瘤免疫藥物，也表達了進一步增強YAP活性，協(xié)助治療自身免疫性疾病的研究興趣。

5. 溶瘤病毒聯(lián)合PD-L1免疫療法，猛擊實體瘤！

近日，Vyriad宣布與德國默克（Merck KGaA）和輝瑞（Pfizer）公司合作，評估其溶瘤病毒Voyager-V1，聯(lián)合由德國默克和輝瑞協(xié)議共同開發(fā)的PD-L1抗體BAVENCIO?（avelumab），治療實體腫瘤的療效，這包括在一項1期臨床研究中治療轉移性結直腸癌(mCRC)的安全性與療效。

Vyriad是一家臨床階段的溶瘤病毒治療生物技術公司。溶瘤病毒是一種癌癥免疫治療方法，它利用天然的或者是經(jīng)過基因修飾的病毒制成，這類病毒可以在腫瘤細胞內選擇性地復制，并殺死癌癥細胞，而不傷害正常組織。Voyager-V1（VSV-IFNβ-NIS）是基于Vyriad公司溶瘤水皰性口腔病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）和溶瘤麻疹病毒平臺開發(fā)的主要候選藥物，臨床前研究顯示其能夠在癌細胞中引起炎癥免疫反應。Avelumab是全人源化的PD-L1單抗，已獲得FDA加速批準用于治療轉移性Merkel細胞癌（MCC）和接受過化療的局部性晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）。

6. Apexigen獲得7300萬美元融資，推動IO管線

加州生物技術公司Apexigen完成兩輪融資，共籌集了7300萬美元。其中B輪1500萬美元融資由Decheng Capital領投，而C輪5800萬美元融資由3E Bioventures Capital，Virtus Inspire Ventures和SV Tech Ventures領投。

Apexigen現(xiàn)階段的核心產(chǎn)品是靶向CD40的腫瘤免疫療法抗體APX005M。本輪融資將會用于推進APX005M的臨床試驗以及公司其他產(chǎn)品線的研究與開發(fā)。目前，APX005M在針對不同的適應癥開展多個臨床試驗。其中8項臨床試驗既可作為單藥治療，也可與其他PD-1單抗藥物聯(lián)合使用。今年6月，APX005M與PD-1抑制劑Opdivo和BMS-Five Prime的研究性藥物CSF1R抗體cabiralizumab聯(lián)合，治療經(jīng)過檢查點抑制劑初治后失敗的非小細胞肺癌患者，該藥物還在兒童腦瘤，食管癌、胰腺癌和其他實體腫瘤中進行臨床試驗。

參考資料：

[1]  百時美施貴寶歐狄沃三季度即將登陸中國.Retrieved August 11, 2018,from https://www.prnasia.com/story/219470-1.shtml

[2]  BeiGene Initiates New Phase 3 Trial of Anti-PD-1 Antibody Tislelizumab Combined with Chemotherapy as First-line Treatment for Patients with Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer in China. [1]  Retrieved August 9, 2018, https://www.biospace.com/article/releases/beigene-initiates-new-phase-3-trial-of-anti-pd-1-antibody-tislelizumab-combined-with-chemotherapy-as-first-line-treatment-for-patients-with-advanced-squamous-non-small-cell-lung-cancer-in-china/?s=89

[3]  MSK Scientists Build "Armored" CAR T Cells to Smite Solid Tumors. Retrieved August 14, 2018, from https://www.mskcc.org/blog/msk-scientists-build-armored-car-cells-smite-solid-tumors

[4]  Boosting cancer immunotherapy by switching off a protein. Retrieved Aug 07, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/boosting-cancer-immunotherapy-s-power-by-switching-off-a-protein

[5]  Vyriad Announces Collaboration with Merck KGaA, Darmstadt, Germany, and Pfizer to Evaluate Oncolytic Virus, Voyager-V1, in Combination with Anti-PD-L1 Antibody, Avelumab, in Phase 1 Clinical Study for Metastatic Colorectal Cancer. Retrieved Aug 03, 2018, From https://www.biospace.com/article/releases/vyriad-announces-collaboration-with-merck-kgaa-darmstadt-germany-and-pfizer-to-evaluate-oncolytic-virus-voyager-v1-in-combination-with-anti-pd-l1-antibody-avelumab-in-phase-1-clinical-study-for-metastatic-colorectal-cancer/

[6]  Quick-fire fundraisings give Apexigen $73M for I-O push. Retrieved Aug 8, 2018, From https://www.fiercebiotech.com/biotech/quick-fire-fundraisings-give-apexigen-73m-for-i-o-push