抗腫瘤藥物研發(fā)現(xiàn)狀與趨勢簡述

癌癥仍是人類健康的第一大殺手，據(jù)美國國立衛(wèi)生院(NIH)統(tǒng)計(jì)，2012年，全球新發(fā)病例為1410萬，癌癥相關(guān)死亡人數(shù)為820萬。2012年，57％的新增癌癥病例發(fā)生在世界欠發(fā)達(dá)地區(qū)，包括中美洲和非洲及亞洲部分地區(qū)， 65％的癌癥死亡也發(fā)生在這些地區(qū)。僅2018年，癌癥新增病例就超過170萬人次，到2030年，預(yù)計(jì)每年新發(fā)癌癥病例數(shù)將增加到2360萬。

近年來，抗腫瘤藥物收益越來越大，2017年，全球癌癥治療費(fèi)用已經(jīng)超過1330億美元，比2013年增長近960億美元。有研究稱，未來五年內(nèi)，該領(lǐng)域研發(fā)資金能達(dá)到1800-2000億美元，5年復(fù)合增長率為10%-13%。

在過去5年，有63個抗腫瘤藥物被批準(zhǔn)，涵蓋24種不同的腫瘤類型。2017年，有14個藥物被批準(zhǔn)上市，其中有11個藥物被美國FDA授予突破性療法資格，并且該組藥物的整體緩解率超過50%，顯著提高患者的生存率，提高患者的生活質(zhì)量。PD-1 與PD-L1抑制劑自2014年上市以來，已經(jīng)牢牢占據(jù)了巨大份額，將來市場前景依然廣闊，至2017年，該類藥物已應(yīng)用于23種癌癥的治療，并首次用于肺癌的治療。

臨床研究管線

目前，有超過700種藥物正進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段，比十年前增加了60%。有超過33%的藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，以患者的生物標(biāo)志物作為指導(dǎo)，比之前臨床試驗(yàn)更合理與精準(zhǔn)化。處在I 或 II期臨床試驗(yàn)中，有近一半的藥物是與免疫治療有關(guān)的，涵蓋34種腫瘤類型。在2016年，I 與III期臨床試驗(yàn)的成功率分別為66%與73%，而II期試驗(yàn)的成功率僅為30%。從臨床試驗(yàn)時間看，整個臨床試驗(yàn)持續(xù)時間與所需人數(shù)則越來越少。2017年批準(zhǔn)的藥物中，從專利申請到藥物批準(zhǔn)上市的時間為14年，稍快于2013年。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫細(xì)胞可以有效殺死腫瘤細(xì)胞，但是有些腫瘤細(xì)胞破壞了免疫檢查點(diǎn)參與PD-1(細(xì)胞程序性死亡蛋白-1)的信號通路。PD-1抑制劑可以協(xié)助消滅那些過度表達(dá)PD-1蛋白能逃脫免疫監(jiān)控的腫瘤細(xì)胞。繼2011年推出Ipilimumab(一種抗CTLA4藥物)之后，兩種備受期待的抗PD-1藥物(Keytruda和Opdivo)于2014年底推出，用于治療黑色素瘤。2016年，美國FDA批準(zhǔn)基因泰克的Atezolizumab用于治療膀胱癌與非小細(xì)胞肺癌。2017年，輝瑞公司研發(fā)的Avelumab被批準(zhǔn)上市，用于轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma，一種罕見且具有高度侵襲性 皮膚癌)，同年底該藥又被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療。同年，阿斯利康的Durvalumab被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

作為新型療法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑有廣闊的發(fā)展空間，2017年，該類藥物已應(yīng)用于23種癌癥的治療，并首次用于肺癌的治療。被美國FDA批準(zhǔn)的該類藥物中，大多數(shù)被用于治療黑色素瘤、膀胱癌、肺癌等類型，且這些療法一半以上用于肺癌的治療，Keytruda和Opdivo均可用于肺癌化療用藥，且Keytruda為一線用藥。利用免疫抑制點(diǎn)組合療法在黑色素瘤治療中越來越常見。

下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑有300多個藥物正處在各個階段的臨床試驗(yàn)中，多數(shù)類別為CTLA4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CD19/CD3抗體、IDO(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase)抑制劑。其中PD-1/PD-L1占比最多，達(dá)到58%，CD19/CD3 抗體約8%處在I 或 II期臨床試驗(yàn)中。IDO抑制劑則有17%處在臨床III期試驗(yàn)中，有2%處在I 或 II期臨床試驗(yàn)中。

除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其他療法如疫苗、carT細(xì)胞療法、溶瘤病毒等。目前carT細(xì)胞療法如Tisagenlecleucel、Axicabtagene ciloleucel特異性靶向B淋巴細(xì)胞CD19，用于治療難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。第二代carT細(xì)胞療法仍在研究中，約有90%的患者癥狀緩解。

未來6年最暢銷藥物前五

在未來6年內(nèi)，Keytruda的銷售額將超過Revlimid，超過120億美元，年復(fù)合增長率為19%，居最暢銷的抗腫瘤藥物第一位。Revlimid的專利將于2019年到期，屆時會有仿制藥與其競爭，Revlimid的銷售壓力會有所增加，但該藥具有廣泛的適應(yīng)癥，讓其在今后一段時間內(nèi)繼續(xù)保持優(yōu)勢地位。預(yù)計(jì)2024年銷售額將達(dá)到119億美元，年復(fù)合增長率為6%，屈居第二位。排在第三位的是Opdivo，該藥與Keytruda作用靶點(diǎn)相同，均為PD-1抑制劑，2017年銷售額為57億美元，預(yù)計(jì)2024年，其銷售額為114億美元，年復(fù)合增長率為10%。排在第四位的是Imbruvica，它是首個上市的布魯頓型酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase ,BTK)抑制劑。2017年銷售額為31億美元，預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)2024年，其年銷售額達(dá)到96億美元，年復(fù)合增長率為17%。處在第五位的是Ibrance，它是CDK 4&6(Cyclin-dependent kinases 4&6)抑制劑，于2017年5月由美國FDA批準(zhǔn)上市，其2017年銷售額為31億美元，預(yù)計(jì)2024年其銷售額為83億美元。

總結(jié)

抗腫瘤藥物研發(fā)是藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域，不僅因?yàn)槠涫鼙娙藬?shù)廣，并且其投資效益高。2017年抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目超過700個，有一半項(xiàng)目為免疫療法，可以看出免疫治療有廣闊的應(yīng)用前景。目前，PD-1抑制劑Keytruda與Opdivo增長潛力巨大，在未來幾年將位居抗腫瘤藥物前列。在研CD19抑制劑藥物JCAR017目前正處于臨床II期階段，未來幾年有可能上市成功，也具有廣闊的發(fā)展空間。

參考資料：

1. Global Oncology Trends 2018

2. EvaluatePharma World Preview 2018, Outlook to2024

3. https://www.nih.gov/