糖尿病克星：天然產(chǎn)物研究的經(jīng)典傳奇

對天然產(chǎn)物進(jìn)行衍生優(yōu)化，不僅可以通過改變化合物的溶解度、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)來改善其體內(nèi)動態(tài)規(guī)律，還可以提高其作為藥物的活性與選擇性，并降低人體毒性。天然產(chǎn)物作為藥物半合成的前體、藥物化學(xué)合成的模板為藥物設(shè)計提供了廣闊的思路。

二甲雙胍(Dimethylbiguanide，metformin)是一種天然產(chǎn)物的衍生化合物，也是治療2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的基礎(chǔ)藥物，其發(fā)現(xiàn)源自人們對草藥山羊豆與天然產(chǎn)物山羊豆堿的長期研究探索。自1957 年上市后，二甲雙胍已歷經(jīng)60年，至今仍作為一線藥物在臨床廣泛使用，其多種降糖外作用也不斷被發(fā)現(xiàn)并證實，作為一種經(jīng)濟(jì)、安全、有效的經(jīng)典藥物，它始終不曾離開醫(yī)藥工作者和科學(xué)家的視野，并得到了越來越多的關(guān)注。

在中世紀(jì)的歐洲，人們已經(jīng)將山羊豆的地上部分作為草藥用于緩解多尿，這正是糖尿病典型癥狀之一，在畜牧業(yè)中這種植物還被用于牲畜催乳。17世紀(jì)， 英國植物學(xué)家、醫(yī)師Nicholas Culpeper(1616-1654年)提出山羊豆有抗糖尿病的功效，他的觀點(diǎn)引起了英國醫(yī)學(xué)界的關(guān)注并廣為傳播。19世紀(jì)，山羊豆曾被作為牧草引入美國，但人們很快發(fā)現(xiàn)其對牲畜具有很強(qiáng)的毒性，甚至能夠致死，因此被列入美國《聯(lián)邦有害雜草名單》(Federal Noxious Weed List)，同時山羊豆對人體也存在危害。在這一時期，人們發(fā)現(xiàn)山羊豆中含有大量胍類化合物，這是一類含3個N原子、堿性極強(qiáng)的小分子物質(zhì)。通過動物實驗，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)胍類物質(zhì)具有降血糖功效，這一成果曾在1918年發(fā)表，但由于胍類物質(zhì)毒性較強(qiáng)，研究者開始將注意力轉(zhuǎn)向山羊豆中的另一種化合物，即山羊豆堿。

1914年，法國科學(xué)家Tanret首先從山羊豆種子中提取得到山羊豆堿(Galegine)，并對這一生物堿進(jìn)行了初步研究；1923年英國愛丁堡的Barger和White 確定了山羊豆堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)；1925 年，德國科學(xué)家Sp?th 與Spitzy完成了山羊豆堿的化學(xué)合成；1927 年，Tanret 繼續(xù)對山羊豆堿進(jìn)行了藥理研究，在實驗動物(兔與犬)身上山羊豆堿表現(xiàn)出持續(xù)的降血糖作用和嚴(yán)重毒性反應(yīng)；同年，德國科學(xué)家Müller 和Reinwein 發(fā)表了山羊豆堿人體臨床試驗結(jié)果，3 名受試者服用山羊豆堿后均可見血糖降低，血糖正常者降血糖效果較弱，而糖尿病人血糖降低效果較為明顯。此后，許多學(xué)者對改善山羊豆堿的用藥安全性進(jìn)行了研究與探索，也取得了一些進(jìn)展。但總體而言，因山羊豆堿治療效果的差異性以及作用時間較短，限制了其在糖尿病治療中的臨床應(yīng)用。

在這一時期，科學(xué)家們合成出許多胍類衍生物，以期從中得到安全有效的治療糖尿病藥物。1926 年，F(xiàn)rank 等報道了一種雙胍類化合物十烷雙胍的降血糖活性，同年德國先靈(Schering)公司將其推上市場，商品名為Synthalin A。為了降低其毒性，先靈公司的另一產(chǎn)品十二烷雙胍很快問世，商品名為Synthalin B，雖然活性與安全性均有所改善，但其毒性卻是始終無法消除的一個嚴(yán)重問題。盡管如此，Synthalin A 直到20 世紀(jì)30年代初才退出臨床應(yīng)用，而Synthalin B 在德國的使用則一直持續(xù)到了20 世紀(jì)40 年代中期。

二甲雙胍誕生于1922 年，愛爾蘭化學(xué)家Werner和Bell 首先制備得到了這一化合物；數(shù)年后，人們通過動物實驗驗證了其降糖活性，二甲雙胍在動物體內(nèi)也并未表現(xiàn)出毒性，但當(dāng)時并未對其進(jìn)行人體試驗。與此同時，胰島素被發(fā)現(xiàn)并用于臨床，成為當(dāng)時治療糖尿病的明星藥物，人們曾一度認(rèn)為通過使用胰島素將徹底終結(jié)糖尿病，在這樣的情況下，二甲雙胍和其他胍類衍生物自然很難得到研究者足夠的重視。

二甲雙胍重歸人們視野時，已經(jīng)又過去了近20年時間。1949 年，菲律賓醫(yī)生Garcia認(rèn)為二甲雙胍具有抗感染、抗病毒、抗瘧疾與退熱、止痛作用，并將其用于治療流感，同時發(fā)現(xiàn)其能夠降低患者血糖且未引起其他不良反應(yīng)。

真正使二甲雙胍獲得重視的關(guān)鍵人物當(dāng)屬法國糖尿病學(xué)家Sterne。他早年求學(xué)時曾研究過山羊豆堿的降血糖作用，1956 年在法國醫(yī)藥公司Aron Laboratories 與Laennec 醫(yī)院供職時就對雙胍類藥物的降糖功效進(jìn)行了研究，1957 年Sterne通過臨床試驗證實了二甲雙胍的降血糖功效，并為二甲雙胍起名為“Glucophage”，意為“噬葡萄糖者(Glucose eater)”，此名稱使用至今。這一成果很快引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，同年二甲雙胍開始作為胰島素的替代藥物在法國上市用于治療T2DM，1958年二甲雙胍在英國獲得使用批準(zhǔn)，1972 年又成功在加拿大上市。就在此時，另外2 種雙胍類藥物開始登場。1957年，美國維生素公司的Ungar 、Freedman 與Shapiro 發(fā)現(xiàn)了苯乙雙胍(Phenformin)，并報道了其降血糖效果的臨床試驗結(jié)果；1958 年Mehnert 與Seitz報道了丁雙胍(Buformin)的研究結(jié)果。美國汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司很快將苯乙雙胍推上市場，商品名為DBI，而丁雙胍也在德國成功上市，商品名為Silubin。由于苯乙雙胍降糖效果較強(qiáng)，因此風(fēng)靡一時，相比之下二甲雙胍僅在法國得到應(yīng)用，當(dāng)時并未獲得更多關(guān)注。1968 年，美國大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計劃的結(jié)果顯示，苯乙雙胍可增加心血管疾病的病死率，70年代苯乙雙胍導(dǎo)致乳酸中毒的風(fēng)險被美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，其并發(fā)癥致死率很高，從1973 年起苯乙雙胍的銷量開始減少，1976 年美國FDA 對苯乙雙胍提出退市建議，并于1977 年正式啟動法律程序，至1978 年底苯乙雙胍在美國退市。由于同為雙胍類化合物，二甲雙胍也受到了這一不良反應(yīng)事件的嚴(yán)重影響，再次陷入了艱難處境之中。

當(dāng)人們對二甲雙胍還持有偏見的時候，關(guān)于這一藥物認(rèn)知的最終改變已經(jīng)伴隨著科學(xué)思維的變革悄然而生。當(dāng)前，循證醫(yī)學(xué)的觀念深入人心，其思想的實踐為科學(xué)研究與臨床治療提供了大量的實證依據(jù)，不僅極大地影響了世界各國的與科研、醫(yī)療活動與衛(wèi)生決策，也使人們對疾病、藥物與醫(yī)療的認(rèn)識發(fā)生了革命性的改變。雖然循證醫(yī)學(xué)的概念20 世紀(jì)90 年代才正式被提出，但是一些長時間、大樣本、多中心、隨機(jī)對照的大型臨床研究其實在此前很早就已經(jīng)開始進(jìn)行了。

一般認(rèn)為，循證醫(yī)學(xué)方法完整應(yīng)用于臨床實踐研究的起步標(biāo)志之一就是在糖尿病研究領(lǐng)域著名的“英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)”計劃，這項計劃由英國牛津大學(xué)Turner 教授與Holman 教授主持，從1976 年開始設(shè)計籌備，于1977 年正式啟動，對英國23 個臨床試點(diǎn)5102 名T2DM 患者(發(fā)表研究報告中選取患者人數(shù)為3867)進(jìn)行了研究，整個過程至1997 年結(jié)束，共持續(xù)20 年，是迄今為止時間最長的一次醫(yī)學(xué)研究，也是糖尿病治療研究乃至人類醫(yī)學(xué)史上一座劃時代的里程碑。1998年，UKPDS 官方報告在英國著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》(Lancet)上發(fā)表，其中通過大量的臨床實驗充分肯定了二甲雙胍的降血糖作用，同時其心血管保護(hù)效果也得到證實。這一報告為此后世界范圍內(nèi)糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定帶來了深遠(yuǎn)的影響，也推動二甲雙胍成為治療T2DM的一線藥物。1994 年，美國FDA批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療T2DM，1995 年由百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Co.)生產(chǎn)正式在美國上市。

2017 年正值二甲雙胍上市60 周年，當(dāng)拋開“經(jīng)典藥物”、“金標(biāo)準(zhǔn)”這些光環(huán)，僅是循著時間的脈絡(luò)重新審視二甲雙胍這一藥物的發(fā)展歷程也會給科研工作者帶來思考與啟示。

在經(jīng)驗醫(yī)學(xué)時代，人們從長期實踐中發(fā)現(xiàn)了山羊豆的藥用功效，隨著近代天然藥物化學(xué)與生物學(xué)的發(fā)展，山羊豆堿這一單體化合物又被提取獲得，它與胍類化合物的降血糖作用也隨后得到了證實。雖然二甲雙胍不是直接源于自然界的天然產(chǎn)物，但是如果沒有人們對天然產(chǎn)物山羊豆堿的研究積累與長期關(guān)注，可能就沒有20 世紀(jì)初胍類化合物的研究熱潮，二甲雙胍作為衍生物而問世及此后的研發(fā)與上市也就更無從談起。天然產(chǎn)物來源廣泛、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其中蘊(yùn)藏著豐富的活性與多樣的藥用可能，作為自然界對人類的饋贈，天然產(chǎn)物即使不能直接成為藥物，也往往能啟發(fā)研究者的思維，給他們指導(dǎo)方向，從另一角度為科研提供重要幫助。通過結(jié)構(gòu)修飾、化學(xué)合成等手段得到天然產(chǎn)物衍生化合物，也是獲得理想藥物的常用手段，從山羊豆到二甲雙胍的研究歷程就是一個很好的例證。

二甲雙胍的發(fā)展歷程時間線

在二甲雙胍的發(fā)展歷史上，臨床試驗的研究結(jié)果扮演了重要的角色。正是1957 年Sterne 的臨床試驗結(jié)果促成了二甲雙胍的上市，又是UGDP 等臨床研究結(jié)果使其受到了雙胍類藥物不良反應(yīng)報道的波及，而最終使二甲雙胍得到肯定的也是UKPDS 的大量臨床試驗結(jié)果。這些由各國政府相關(guān)部門組織的長時間、大樣本的臨床研究，是醫(yī)學(xué)從經(jīng)驗階段發(fā)展到循證階段的必然產(chǎn)物，其重要成果之一就是讓二甲雙胍這樣安全有效的藥物得到真正的認(rèn)可。

參考資料

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2 徐 悅, 程杰飛. 基于天然產(chǎn)物衍生優(yōu)化的小分子藥物研發(fā)

3 母義明, 紀(jì)立農(nóng), 寧光等. 二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識