對于57歲的Mark Skinner先生來說，即便是一次尋常的飛機旅行也可能充滿著風險。“拉著行李走的時候，你可能不小心扭了一下手腕，這就可能立刻引起出血，”他說：“或者你在走廊里走得好好的，卻突然被行李車撞了一下?！?/span>
Mark Skinner先生是一名律師，他曾經(jīng)是世界血友病聯(lián)盟（World Federation of Hemophilia）的主席，他本人也是一名血友病患者。這是很多血友病患者需要面對的生活。他們從小就被教育要避免大多數(shù)體育運動，找一個不需要太多體力活動的職業(yè)，很多人因此住進大城市，為了能夠更容易接受治療。
即便如此，大多數(shù)病情嚴重的患者最終會因為內(nèi)出血出現(xiàn)永久性關(guān)節(jié)損傷，這通常會導(dǎo)致他們在年輕時就需要接受腳踝融合或髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)。大多數(shù)患者每天需要忍受因為多次出血帶來的慢性疼痛。
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血友病是由于遺傳原因?qū)е麦w內(nèi)缺乏凝血因子的血液疾病?；颊哂捎跓o法凝血，因而非常容易出現(xiàn)各種出血。由于編碼凝血因子的基因在X染色體上，幾乎所有患者都是男性。最嚴重的患者每隔幾天就需要向體內(nèi)補充缺失的凝血蛋白，它們是凝血因子VIII或凝血因子IX。凝血因子注射讓他們不會因為大出血而去世，但是在兩次注射之間凝血蛋白的水平會下降。
即便定期注射，血友病患者仍然會有肌肉、關(guān)節(jié)甚至大腦無法控制的出血風險。他們必須非常謹慎。一旦出血發(fā)生，關(guān)節(jié)可能因為充滿血液而出現(xiàn)腫脹。即便出血停止了，關(guān)節(jié)可能因此受到損傷。
對于很多患者來說，他們認為定期接受注射，為了預(yù)防出血而謹小慎微的生活將陪伴他們一生。
現(xiàn)在，研究人員相信，我們正在迎接一個新的時代！
“這是一個樂觀的時刻，”費城兒童醫(yī)院的血液學家Lindsey A. George博士說。因為在經(jīng)過多年的失敗和挫折之后，治療血友病的基因療法開始在臨床試驗中獲得成功。
不完美的成功
基因療法的目的是減少或者消除患者需要接受凝血因子注射的需求，并且降低出血事件發(fā)生的次數(shù)。根據(jù)患者類型的不同，醫(yī)生們會向他們體內(nèi)注入編碼不同基因的病毒載體。對于A型血友病患者，基因療法需要糾整編碼凝血因子VIII的基因中的變異導(dǎo)致的缺陷，而對于B型血友病患者來說，需要彌補的是編碼凝血因子IX的基因中的基因突變造成的蛋白缺失。
生物技術(shù)公司正在加快將基因療法帶給患者的努力。Spark Therapeutics公司和BioMarin Pharmaceutical公司正在進行大規(guī)模的臨床3期試驗。這兩個公司的初步臨床試驗的結(jié)果并不完美。
接受BioMarin公司A型血友病基因療法治療的患者平均血液中因子VIII的水平達到正常值或者高于正常值，但是在接受治療后第二年，因子的平均水平降低到正常值的46％。
接受Spark公司B型血友病基因療法治療的患者血液中因子IX的平均水平只達到正常值的35％，但是這一水平在接受治療2年后的復(fù)查中依然保持穩(wěn)定。
好消息是這些凝血因子的水平已經(jīng)能使血液凝結(jié)，因為正常值比凝血需要的水平高。在經(jīng)過幾十年的等待和期盼之后，那些接受基因療法治療的患者正在努力適應(yīng)重新獲得的自由。
John Brissette先生是一名39歲的計算機用戶界面設(shè)計師。他說A型血友病一直占據(jù)著他的生活。
童年時的他一直渴望能和其他孩子一樣活躍，但是關(guān)節(jié)出血讓他時不時就需要拄著拐杖或者把胳膊用吊帶保護起來。
他會一下子因為出血離開學校一個星期，然后才回到學校不久就因為又一次出血而離開。他因為無法止住的流鼻血而感到尷尬。成年之后，他不得不接受踝骨融合手術(shù)。他的肘關(guān)節(jié)因為多年來的多次出血，讓他受到慢性疼痛的困擾。
預(yù)見到未來只會帶來更多的痛苦和受傷，Brissette先生開始尋找基因療法的臨床試驗。最終，他注冊參加了Spark公司的臨床試驗。
在今年4月19日他接受了一次基因療法治療。他血液中因子VIII的水平從零上升到正常值的30％并且一直保持穩(wěn)定。
“我還沒有出現(xiàn)過一次淤青，還沒有出現(xiàn)過一次出血事件，”Brissette先生說。
自從接受治療后，他還沒有接受過任何凝血因子注射。
但是將一生經(jīng)驗養(yǎng)成的謹小慎微的習慣放下仍然是件不容易的事。當他試圖從事家務(wù)或者跟孩子一起跑來跑去的時候，他還不能完全擺脫他會出血的擔憂。
“我已經(jīng)變成了一個非常謹慎的人，”Brissette先生說。
一個幸運的基因突變
起初，血友病似乎是基因療法的理想對象。
凝血蛋白在正常人血液中的水平差異很大，可能從平均值的50％到150％。治療這種疾病的基因療法不需要將凝血因子升高太多就能夠產(chǎn)生療效。而且研究人員已經(jīng)知道應(yīng)該將哪個基因引入到患者的肝細胞中，導(dǎo)致A型和B型血友病的基因早在上世紀80年代就被分離出來了。
但是基因療法的研發(fā)卻并不順利，直到10年前，倫敦大學學院（University College London）的科學家們才觀察到第一個積極結(jié)果。他們用基因療法治療了10名B型血友病患者，成功將血液中的因子IX水平從正常值的2％提高到6％。時至今日，這些患者的凝血蛋白水平仍然保持在這一水平。
隨后科學家們碰到了意想不到的好運，他們發(fā)現(xiàn)在意大利帕多瓦的一名男性攜帶著一個基因突變，這個突變讓他的細胞能夠生成正常水平12倍的因子IX。
研究人員意識到他們可以將這個攜帶突變的基因放進病毒載體中，用它來治療B型血友病患者。這種方法的優(yōu)勢在于他們可以不需要使用那么多病毒載體，低劑量的病毒更不容易引起免疫系統(tǒng)對它們的攻擊。
“我們能夠?qū)┝拷档?倍，”Spark公司的總裁、血液學家Kathy High博士說。
“我們的第一位患者是一位23歲的護士。他的因子IX水平上升到正常值的30％而且已經(jīng)在那個水平維持了兩年，”她說。這位護士不再需要接受因子IX的注射，而且沒有出現(xiàn)任何出血事件。
A型血友病相對來說是個更大的挑戰(zhàn)。
用于攜帶基因進入患者細胞的病毒載體稱為腺相關(guān)病毒，它們不能攜帶很大的基因，而編碼因子VIII的基因非常大。
經(jīng)過15年的努力，研究人員終于通過剪切掉因子VIII基因中不必要的部分，將這一基因縮小到能夠加載到病毒載體中的程度。
如今科學家和患者們已經(jīng)不滿足于將凝血因子水平只提高到正常值的6％。“我的想法已經(jīng)隨著科學發(fā)展而進步，”世界血友病聯(lián)盟的Skinner先生說。這些公司現(xiàn)在公布的結(jié)果在幾年前“似乎無法想像”，他補充道。
“這才是真正的奇跡”
生活在加拿大安大略?。∣ntario）的59歲的Bill Konduros和54歲的Jay Konduros兄弟分別是一個機械車間的老板和一個面包師。他們以為時刻保持警惕和逐漸增加的殘疾將是他們此生的命運。
血友病將“伴我一生”，Jay Konduros先生說。隨后他們加入了Spark公司治療B型血友病的基因療法的臨床試驗。
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真正接受治療的經(jīng)歷可以說波瀾不驚，Jay Konduros先生回憶道。他走進費城的一家醫(yī)院，坐在一把椅子上接受了半個小時的靜脈輸液就完事了。
現(xiàn)在Jay Konduros血液中因子IX的水平達到正常值的50％，Bill的水平接近75％。他們自從接受基因療法治療之后都不再需要任何因子IX注射。
他們的生活發(fā)生了重大改變，這個事實至今仍讓他們難以接受。
“當我碰到哪里或者扭傷了肌肉，我立刻回到了血友病患者的思想狀態(tài)，”Bill Konduros先生說：“我變得非常警惕，疼痛在擴展么？疼痛有沒有搏動感？”
5月份的一天，Jay摔了一跤，他的兩個手腕重重地撞在水泥地上，大腿左邊也被撞了一下，那個部位已經(jīng)因為過去的出血受過一次傷了。
他做了幾次深呼吸，告訴自己：“你沒事的，你會沒事的?！?/span>
但是他仍然很擔心，擔心災(zāi)難的發(fā)生。那天晚上，他進行了自我檢查，似乎沒有地方受到了損傷。在第二天的凌晨他醒過來，再次緊張地對自己進行檢查。
一切正常！他等了三天才打電話給他的兄長，告訴他：我現(xiàn)在是個摔了個小跤的正常人了。
“你聽過很多事被說成是奇跡，”Bill說：“我想我會說這才是真正的奇跡！”
參考資料：
[1] They Thought Hemophilia Was a ‘Lifelong Thing.’ They May Be Wrong.
Retrieved August 14, 2018, from https://www.nytimes.com/2018/08/13/health/hemophilia-gene-therapy.html?smid=tw-nythealth&smtyp=cur
[2] George, et al., (2018). Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. The New England Journal of Medicine, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708538
[3] Rangarajan, et al., (2018). AAV5–Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. The New England Journal of Medicine, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708483
