今日，Sangamo Therapeutics報告了其鋅指核酸酶（ZFN）基因組編輯療法SB-913，在名為CHAMPIONS的治療粘多糖貯積癥II型（MPS II）的1/2期臨床試驗中，從患者隊列2中獲得的研究數(shù)據(jù)。結果顯示，MPS II病理生理學關鍵生物標志物，尿液中的糖胺聚糖（GAG）水平在用藥16周后出現(xiàn)降低。這些數(shù)據(jù)于今日在希臘雅典舉行的2018年先天代謝異常研究學會（SSIEM）年會上公布。
MPS II（或亨特綜合征，Hunter syndrome）是一種X連鎖的隱性溶酶體貯積癥，幾乎全部為男性發(fā)病。MPS II由編碼艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶（IDS）的基因突變引起，導致IDS缺乏，IDS是降解GAG硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）和硫酸皮膚素（dermatan sulfate）所需的溶酶體酶。缺乏IDS酶會導致溶酶體內(nèi)GAG積聚，造成骨骼異常，心臟和呼吸道阻塞和器官腫大。病情嚴重的患者會出現(xiàn)認知障礙，并且通常在青春期死亡。MPS II的發(fā)病率約為每10萬名存活男嬰中有0.6-1.3例。目前MPS II的標準治療方案為通過靜脈輸液進行的酶替代療法（ERT）。然而，靜脈輸液ERT需要終生進行每周一次的輸液治療，這是因為hIDS的半衰期短，會在治療后數(shù)小時內(nèi)從血液中清除掉，而且該療法也未被證明可以解決MPS II的神經(jīng)癥狀。這些患者急需新的有效療法來緩解疾病。
由Sangamo開發(fā)的SB-913旨在通過使用ZFN基因組編輯技術，將IDS基因的新拷貝插入到肝細胞DNA的精確位置中，使患者的肝臟能夠持續(xù)穩(wěn)定地提供缺失的人類IDS酶，從而治療MPS II。SB-913是單次靜脈輸注的AAV6載體，里面包裝了ZFN和IDS基因拷貝。ZFN被設計為一種僅能被肝細胞解鎖的模式，作為無活性的DNA指令進入細胞。一旦“解鎖”，ZFN就會與白蛋白基因內(nèi)的特定位置識別、結合并切割DNA。Sangamo認為，利用細胞的天然DNA修復過程，肝細胞可以將IDS基因插入到特定位點。在白蛋白強啟動子的驅動下，IDS基因將表達IDS酶，并被組織和細胞吸收，從而在其中將硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素中的GAG分解成單糖。
CHAMPIONS研究首次在人體中對體內(nèi)基因組編輯療法進行評估。該臨床試驗計劃在36個月的研究期間評估三種不同劑量的SB-913療法的安全性和有效性。患者在接受SB-913治療的同時每周接受ERT療法。今天的報告包含隊列1（低劑量組）和隊列2（中等劑量組）的早期安全性和有效性結果，每個治療組中有2名患者。結果顯示，隊列2在給藥后16周時，尿液中的總GAGs、硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素水平平均降低了51％、32％和61％。
▲CHAMPIONS研究隊列1和隊列2的結果（圖片來源：Sangamo Therapeutics官方網(wǎng)站）
但是，在接受治療前和接受SB-913治療的16周中，血漿中IDS酶的活性始終低于當前檢測手段能夠檢測出的水平。
“在MPS II患者中，我們知道當IDS酶通過靜脈輸注時，它會迅速被細胞攝取并分解儲存的GAG。我們之前曾假設，即使非常少量的IDS連續(xù)分泌到血液中，也足以減少GAG，并可能成為表明SB-913有效性的第一個信號，”該研究首席研究員，北卡羅來納大學（UNC）醫(yī)學院兒科和遺傳學教授Joseph Muenzer博士說：“在CHAMPIONS研究中，隊列2中觀察到的總GAG，硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素的減少令人鼓舞。我們希望盡快在參與研究的患者中進行一項停用ERT療法的對照研究，來了解這些變化的臨床意義。停止每周的ERT輸注對于MPS II患者來說將是一個非常有意義的結果。”
“我們對迄今為止觀察到的安全性和耐受性，以及第16周時隊列2的GAG減少情況感到鼓舞。我們最近對隊列3中的2名患者進行了輸注，所用劑量比隊列2的中等劑量高5倍。我們期待看到他們的表現(xiàn)，”Sangamo首席醫(yī)學官Edward Conner博士說：“如果該研究的長期數(shù)據(jù)繼續(xù)保持積極，基因組編輯療法有望為MPS II和其他單基因遺傳病帶來巨大醫(yī)學進展?！?/span>
需要注意的是，研究人員們在新聞稿中也指出，并沒有檢測出血漿中IDS的活性，這也為基因組編輯的效果打上了一個問號。我們期待Sangamo盡快公布最高劑量組的臨床研究數(shù)據(jù)，讓我們了解關于首個人體內(nèi)基因組編輯療法的更多信息。
參考資料：
[1] Sangamo Announces 16 Week Clinical Results Including Reductions In Glycosaminoglycans In Phase 1/2 Trial Evaluating SB-913, A Zinc Finger Nuclease Genome Editing Treatment For MPS II (Hunter Syndrome). Retrieved September 5, 2018，from https://www.biospace.com/article/releases/sangamo-announces-16-week-clinical-results-including-reductions-in-glycosaminoglycans-in-phase-1-2-trial-evaluating-sb-913-a-zinc-finger-nuclease-genome-editing-treatment-for-mps-ii-hunter-syndrome-/
[2] Sangamo Therapeutics. Retrieved September 5, 2018，from https://www.sangamo.com/
