【新聞事件】：2018年9月11日，安進公布了其BMCA/CD3雙特異抗體AMG-420在一個多發(fā)性骨髓瘤的早期臨床結(jié)果。高劑量組的5位患者全部達到嚴格完全應(yīng)答（sCR）、包括四例MRD陰性患者。其中四人應(yīng)答時間超過10個月，而細胞因子風(fēng)暴（CRS）都是一級。雖然這個臨床人數(shù)較少但顯示了這個技術(shù)的潛力，安進今天股票上揚3%、而開發(fā)BMCA CAR-T藥物的新基、藍鳥有小幅下滑。
【藥源解析】：BMCA是TNF受體家族的一員，是繼CD19之后最可能成藥的CAR-T靶點?，F(xiàn)在最領(lǐng)先的產(chǎn)品是藍鳥和新基開發(fā)的BB2121、我國傳奇生物與強生合作開發(fā)的LCAR-B38M緊隨其后。這兩個產(chǎn)品都在早期臨床產(chǎn)生近100%應(yīng)答率，BB2121產(chǎn)生50%的CR/sCR，中值應(yīng)答時間是10.8個月?；贑D19的CAR-T雖然在ALL和DLBCL效果很好，但在多發(fā)性骨髓瘤（MM）卻效果不好，因為MM細胞CD19表達量有限。但幾乎所有的MM細胞都表達BMCA，而BMCA在正常組織表達極少，所以是個理想靶點。不僅如此，MM的長期生存似乎依賴BMCA、更令這靶點成為MM的一個練門。
但針對BMCA的ADC效果卻不怎么樣。葛蘭素的GSK2857916只產(chǎn)生2%的CR，安進自己的BMCA ADC藥物也已經(jīng)停止了開發(fā)。CAR-T藥物如BB2121和LCAR-B38M雖然效果很好，但細胞療法畢竟毒性較大、PK/PD關(guān)系復(fù)雜、生產(chǎn)配送也十分困難。雙特異抗體更接近傳統(tǒng)藥物，尤其是如果其相對輕微CRS毒性能在大規(guī)模試驗中得到驗證，那么將對CAR-T形成一定威脅。
AMG420是根據(jù)一個叫做BiTE的早期雙特異抗體技術(shù)，只是把兩個識別抗原的抗體片段用多肽鏈接在一起，因為缺少抗體的Fc部分所以半衰期較短。BiTE最早由Micromet開發(fā)，于2012年被安進收購。雖然安進利用這個技術(shù)已經(jīng)上市了第一個雙特異抗體藥物Blincyto，但BiTE藥物臨床使用很不方便，AMG420和Blincyto都需要長時間靜脈滴注?，F(xiàn)在雙特異抗體技術(shù)已經(jīng)更加成熟，安進有一個半衰期更長的類似物AMG701在臨床研究中。另一個上市的雙特異抗體、羅氏的血友病藥物Hemlibra只需要每周皮下注射一次。
尋找腫瘤細胞表面特異抗原是現(xiàn)在腫瘤藥物的一個瓶頸之一，一旦找到現(xiàn)在有多種技術(shù)可以利用這個特異性選擇性清除腫瘤，如CAR-T、雙特異抗體、ADC、免疫毒素等。遺憾的是這種特異性抗原非常少見，尤其是實體瘤抗原。血液細胞再生很快、也可以短時間缺失，所以脫組織毒性可以在一定程度忍受，但其它器官無法容忍這樣毒性。最近有幾例來自中文GBM、胃癌的CAR-T報道，早期數(shù)據(jù)還不錯，但毒性是否可以忍受需要在大型試驗中驗證。CAR-T雖然是個黑科技，但如果更簡單的雙特異抗體效果類似、甚至更安全，那殺雞就不用宰牛刀了。這也是開發(fā)黑科技的一個不利因素，雖然風(fēng)險、投入巨大，但可能在收回成本之前就已被更簡潔的技術(shù)取代。
