輝瑞TKI/PD-L1組合顯示三期臨床療效

今天輝瑞和其合作伙伴德國(guó)默克宣布其PD-L1抗體avelumab (商品名Bavencio) /VEGF 抑制劑axitinib (商品名Inlyta)組合在一個(gè)一線腎癌三期臨床中擊敗老牌標(biāo)準(zhǔn)療法Sutent，顯著延長(zhǎng)PFS。這個(gè)名叫JAVELIN Renal 101的三期臨床招募886位未經(jīng)治療晚期腎癌患者，一級(jí)終點(diǎn)為PD-L1表達(dá)大于1%患者的PSF或者OS改善。今天公布的是中期分析結(jié)果，OS數(shù)據(jù)還沒(méi)有出來(lái)、這個(gè)試驗(yàn)還在進(jìn)行中。這個(gè)組合此前獲得FDA突破性藥物地位。

這個(gè)試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)原為不分PD-L1水平所有患者的PFS、OS改善，但后來(lái)改成PD-L1陽(yáng)性患者，這部分患者約占總數(shù)的25%。這個(gè)試驗(yàn)還在繼續(xù)招募PD-L1陰性患者，但all-comer的PFS、OS現(xiàn)在改成二級(jí)終點(diǎn)，只有一級(jí)終點(diǎn)達(dá)到后才會(huì)分析這個(gè)總?cè)巳骸?/span>

Sutent作為晚期腎癌一線藥物已經(jīng)有一段時(shí)間，在去年Exelixis的MET/VEGF雙抑制劑Cabometyx（通用名cabozantinib）比Sutent延長(zhǎng)2.6個(gè)月PFS之前很長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有新藥能在這個(gè)適應(yīng)癥擊敗Sutent。之前施貴寶Opdivo/Yervoy組合在all-comer參與的CM214試驗(yàn)中與Sutent的PFS區(qū)分未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，最后可能只申請(qǐng)PD-L1陽(yáng)性人群標(biāo)簽。今年初羅氏宣布其PD-L1抗體Tecentriq/貝伐單抗組合在IMmotion 151中比Sutent延長(zhǎng)3.5個(gè)月PFS，但獨(dú)立機(jī)構(gòu)測(cè)量的數(shù)據(jù)是1.7個(gè)1月。現(xiàn)在默沙東也有一個(gè)Keytruda/ axitinib組合在三期臨床研究中（KN426試驗(yàn)），這個(gè)試驗(yàn)是不分PD-L1水平的all-comer。這個(gè)組合在這個(gè)人群的早期臨床顯示71%的應(yīng)答率，所以默沙東可能放棄PD-L1限制。

Inlyta和Sutent都名義上是VEGF抑制劑，但與貝伐單抗這種VEGF抗體完全不同，因小分子激酶抑制劑選擇性通常較差、與多種其它激酶高強(qiáng)度結(jié)合。這些組合理論上是通過(guò)抑制血管生產(chǎn)而增加T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織、也有一定臨床前數(shù)據(jù)支持，但實(shí)際機(jī)理可能更復(fù)雜。更可能的機(jī)理是這些激酶抑制劑在腫瘤組織狂轟濫炸，既殺死腫瘤細(xì)胞、也誤傷免疫細(xì)胞。最后療效可能是直接殺死腫瘤細(xì)胞、死亡腫瘤釋放腫瘤特異抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)、抑制性免疫細(xì)胞被選擇性殺傷等多種機(jī)理的復(fù)雜組合。聯(lián)手PD-1雖然延長(zhǎng)PFS但能否保持PD-1藥物的持久應(yīng)答還有待研究。

今天這個(gè)結(jié)果第一次證明TKI可以作為PD-1藥物的組合伴侶。但其它開(kāi)發(fā)TKI/PD-1組合的廠家需要知道這個(gè)成功因機(jī)理復(fù)雜性有一定運(yùn)氣成分，并不能說(shuō)明這種組合的優(yōu)化道路已經(jīng)鋪平。TKI曾是免疫療法大潮之前最有前景的腫瘤療法。這些所謂靶向療法的選擇性通常只是理論上的，盡管比傳統(tǒng)的化療靶向性略好但通常都抑制多種激酶、毒性也很大。事實(shí)上因?yàn)镾utent是一線RCC標(biāo)準(zhǔn)療法所以最早PD-1藥物曾和它組合，但因毒性太大而放棄。今天這個(gè)結(jié)果給第四個(gè)上市的PD-1藥物Bavencio一個(gè)參與競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)，此前這個(gè)產(chǎn)品一直是個(gè)板凳隊(duì)員。PD-1藥物組合因機(jī)理復(fù)雜、模型不準(zhǔn)確所以彎道超車(chē)十分困難，后面的產(chǎn)品要往前擠通常只能冒更大風(fēng)險(xiǎn)。去年Bavencio曾在一個(gè)胃癌三期臨床失敗，今天這個(gè)成功算是給這種賭博方式一個(gè)交代。