一種名為氯喹(chloroquine,CQ)的藥物是世界上使用最廣的抗瘧疾藥物。人們發(fā)現(xiàn)它也有一定的抗癌效果,于是試圖將其用于治療癌癥。據(jù)統(tǒng)計,目前有約20項臨床試驗在評估包括氯喹及其衍生物氫氯喹(HCQ)在內(nèi)的療法在治療乳腺癌、肺癌等多種癌癥中的效果,但其抗癌機制尚未得到闡明。近日,來自美國賓夕法尼亞大學(UPenn)的研究者發(fā)現(xiàn)了氯喹類藥物的分子靶點,這有望為精準醫(yī)療提供有用的靶點信息。論文發(fā)表在《Cancer Discovery》上。
▲Chloroquine的結(jié)構(gòu)式(圖片來源:By Fvasconcellos [Public domain], from Wikimedia Commons)
在1934年發(fā)現(xiàn)的氯喹是被世界衛(wèi)生組織(WHO)列入“基本藥物清單”(List of Essential Medicines)的藥物,意味著它屬于衛(wèi)生系統(tǒng)所需的最有效和最安全的藥物。氯喹價格低廉,主要用于預防和治療瘧疾。近些年來,研究者發(fā)現(xiàn)氯喹類藥物對一些癌癥有抑制生長的效果,他們認為這是通過抑制“自噬”(autophagy)過程起到的作用。自噬作用是細胞利用溶酶體分解自身結(jié)構(gòu),回收氨基酸成分的過程, 對于細胞存活起到重要作用。對于分裂迅速的癌細胞來說,常會處于不利于生長(缺乏氧氣、營養(yǎng)以及合成細胞的原料)的環(huán)境中,在這種情況下細胞可能會開啟自噬過程來維持生存,如果抑制這個過程,就有可能達到“餓死癌細胞”的效果。
來自UPenn的研究者發(fā)現(xiàn),氯喹類藥物的靶點是一種名為PPT1的酶,它能調(diào)控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。mTOR是維持細胞生存的重要蛋白,根據(jù)其結(jié)合對象不同,能調(diào)節(jié)細胞能量代謝、蛋白質(zhì)合成、應激生存等功能,其中就包括細胞自噬過程。研究者發(fā)現(xiàn),mTOR與自噬有雙向的調(diào)控作用:自噬提供了允許mTOR指導生長的營養(yǎng)組分,而當細胞不再需要營養(yǎng)時,mTOR會關閉自噬作用。
發(fā)現(xiàn)PPT1是氯喹類藥物靶點后,UPenn團隊測試了自己開發(fā)的一種名為DC661的氯喹衍生物,他們將兩個氯喹分子通過特殊接頭連接在一起,創(chuàng)造了一種“二聚體”形式的藥物。研究者認為這種二聚體要比目前臨床試驗中的單體抗瘧藥更有效。這種衍生物能對溶酶體進行脫酸(deacidify),對于自噬的抑制作用明顯優(yōu)于臨床實驗中常用的氫氯喹。并且研究者證明, DC661能在酸性環(huán)境下保持活力,而氫氯喹則不行。在黑色素瘤細胞系中的測試結(jié)果顯示,DC661有極佳的抗癌效果,IC50約是氫氯喹的百分之一(IC50越低抗癌效果越好)。
研究者還使用CRISPR/Cas9基因編輯技術從癌細胞中去除PPT1,發(fā)現(xiàn)被編輯的細胞就跟接受PPT1抑制劑的細胞一樣,生長速度明顯慢于未經(jīng)編輯的細胞,證明消除PPT1能抑制細胞增殖。研究者還綜合分析了現(xiàn)有數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)PPT1在大多數(shù)癌癥中均表達高度,并且與不良預后有關。這意味著PPT1有潛力成為新的治療靶點。
▲血液腫瘤學副教授Ravi Amaravadi博士(圖片來源:UPenn官網(wǎng))
“發(fā)現(xiàn)氯喹的分子靶點至關重要,因為目前氯喹類藥物正在世界各地的臨床試驗中進行評估,這一發(fā)現(xiàn)會從根本改變我們對這些試驗的看法,”論文共同資深作者,UPenn血液腫瘤學副教授Ravi Amaravadi博士說:“我們發(fā)現(xiàn)了癌癥的一個特定分子靶點,并且我們有調(diào)控它的有效方法,這不僅為目前涉及羥氯喹的臨床試驗提供了新的背景,而且隨著這些化合物進一步走向臨床候選階段,我們的化合物有望能與氯喹衍生物進行頭對頭測試,看看哪個抗癌效果更好?!?/span>
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參考資料
1. Anti-malaria drugs have shown promise in treating cancer, and now researchers know why, retrieved November 17, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/uops-adh111318.php
2. New insight into why malaria drugs work against some cancers could boost drug development, retrieved November 17, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/new-insight-into-why-malaria-drugs-work-against-some-cancers-could-boost-drug-development