疫苗研發(fā)
通常，一個疫苗從研發(fā)到上市，至少要經(jīng)過8年甚至20多年漫長的研發(fā)歷程。
臨床前研究：毒株、細胞篩選是保證疫苗安全、有效、持續(xù)供應(yīng)的基礎(chǔ)保障。以病毒疫苗為例，實驗室階段需進行毒株的篩選、必要的毒株減毒、毒株對培育細胞基質(zhì)適應(yīng)及傳代過程中的穩(wěn)定性研究，并探索工藝質(zhì)量穩(wěn)定性，建立動物模型等。根據(jù)每個疫苗情況選擇小鼠、豚鼠、兔或猴等進行動物試驗。在初步提示工藝可控、質(zhì)量穩(wěn)定及安全有效的前提下，可以向國家藥品監(jiān)督管理部門申請進行臨床試驗。臨床前研究一般需要5-10年。
申報臨床：企業(yè)申請預防用疫苗臨床試驗，需向國家藥品監(jiān)督管理部門報送藥學、藥理毒理、臨床等不同專業(yè)的研究資料。根據(jù)不同疫苗的情況，有時研究資料達200多本，其中包括疫苗毒株/細胞種子庫建立、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、動物安全性評價和有效性評價以及臨床試驗方案等。生物制品藥學、藥理毒理學、臨床等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜腋鶕?jù)國家《藥品注冊管理辦法》及疫苗相關(guān)的技術(shù)評價要求對全套研究資料進行技術(shù)審評，符合要求的獲發(fā)疫苗臨床試驗批件。質(zhì)量控制及安全有效性達不到臨床試驗要求的,企業(yè)需完善并補充各種試驗或申報資料。有的申請會經(jīng)過很多次的溝通補充完善，對涉及重大公共衛(wèi)生的還要召開專家咨詢會，直至申報資料符合要求，才會獲發(fā)疫苗臨床試驗批件。
臨床試驗機構(gòu)申請：企業(yè)獲發(fā)疫苗臨床批件后，要根據(jù)國家《一次性疫苗臨床試驗機構(gòu)資格認定管理規(guī)定》選擇符合要求的臨床研究現(xiàn)場和臨床研究者，并向監(jiān)管部門提出疫苗一次性臨床試驗機構(gòu)認定申請。國家藥品監(jiān)督管理部門組織認證查驗專家組對疫苗臨床試驗機構(gòu)進行現(xiàn)場檢查，包括人員資質(zhì)、硬件與軟件等。符合要求的，國家藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)一次性臨床試驗機構(gòu)批件，方可進行臨床試驗。臨床試驗所用樣品必須在符合國家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求的廠房生產(chǎn)，企業(yè)自檢結(jié)果和中檢院檢定結(jié)果均需合格。
注冊臨床試驗：一般分為I/Ⅱ/Ⅲ期三個研究階段。國家對疫苗人體臨床試驗有嚴格的管理規(guī)定，包括《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《疫苗臨床試驗質(zhì)量管理指導原則》《倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》《疫苗臨床試驗技術(shù)指導原則》《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》等等。各期臨床試驗從人員到現(xiàn)場以及監(jiān)查都有嚴格的標準操作程序（SOP）要求。
I期臨床試驗：初步考察人體安全性，一般受試者為幾十至百例。鑒于首次進行人體I期臨床的重要性，國家專門發(fā)布《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則》。若疫苗I期臨床結(jié)果顯示安全性良好，方可進行Ⅱ期臨床試驗。
Ⅱ期臨床試驗：主要進行疫苗的劑量探索研究，以及初步的有效性評價并考察進一步擴大人群后的安全性。一般受試者為幾百到上千例。Ⅱ期臨床試驗達到預期目的后，方可進行Ⅲ期臨床試驗。
Ⅲ期臨床試驗：采用隨機、盲法、安慰劑對照（或?qū)φ彰纾┰O(shè)計，全面評價疫苗的有效性和安全性，一般受試者為數(shù)千到幾萬例不等。該期是疫苗上市獲得注冊批準的基礎(chǔ)。若關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗獲得預期臨床保護效果，安全性良好，企業(yè)方可將臨床數(shù)據(jù)資料遞交國家藥品監(jiān)督管理部門申報生產(chǎn)。
全部臨床試驗一般耗時至少3-8年，有的甚至長達10年以上。每期臨床試驗都設(shè)有嚴密的安全性監(jiān)測、嚴格的終止標準，每個疫苗都可能因為達不到預設(shè)目的或預期要求在臨床期間被叫停，甚至被終止。
疫苗上市
完成疫苗臨床試驗后，企業(yè)需按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定提交申報生產(chǎn)的研究資料。經(jīng)生物制品藥學、藥理毒理學、臨床及生物統(tǒng)計等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍徳u，認為疫苗安全、有效、質(zhì)量可控，并經(jīng)臨床數(shù)據(jù)核查后，國家藥品監(jiān)督管理部門即發(fā)給企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知。企業(yè)要在180天內(nèi)準備好符合GMP要求的生產(chǎn)車間，在檢查組檢查期間進行三批生產(chǎn)車間系統(tǒng)驗證，三批疫苗一致性系統(tǒng)驗證，驗證均為生產(chǎn)全過程的系統(tǒng)性動態(tài)驗證，包括從投料開始直至形成最終產(chǎn)品的各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并實施全過程控制，對關(guān)鍵中間品進行抽樣、檢定。檢查組將對三批檢查期間的產(chǎn)品現(xiàn)場封樣，送中檢院檢定。待中檢院檢定合格后，國家藥品監(jiān)督管理部門將現(xiàn)場動態(tài)檢查結(jié)果、中檢院檢定結(jié)果，與注冊審評意見進行三合一綜合評價，對認為安全、有效、工藝真實、質(zhì)量可控的疫苗，將給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件，附帶質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝和使用的說明書/標簽。
企業(yè)拿到生產(chǎn)批件后，方可在GMP車間生產(chǎn)疫苗。疫苗上市后還要進行上市后擴大人群的IV期臨床研究和觀察，對疫苗在更大規(guī)模人群的安全性和有效性進行持久的評價。
疫苗生產(chǎn)
疫苗企業(yè)的生產(chǎn)流程通常包括培養(yǎng)擴增、純化、配制、灌裝等，除進行自檢外，還需中檢院進行批簽發(fā)。
同時，隨著法規(guī)升級、上市后監(jiān)測的風險反饋提示、新技術(shù)的發(fā)展等，在確保每年幾億劑次疫苗供應(yīng)的情況下，疫苗企業(yè)也一直在進行工藝的優(yōu)化改進工作，如：轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)向細胞工廠、生物反應(yīng)器培養(yǎng)轉(zhuǎn)變，以減少污染提高均質(zhì)性；去除不必要的添加成分，以減少外來過敏原等等。
疫苗生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中要遵循的2010年修訂版GMP，可謂歐盟GMP“漢化版”，與國際接軌。
2010版GMP要求生產(chǎn)企業(yè)做到幾個必須：
?疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須在合格供應(yīng)商處采購原材料
?必須使用驗證合格的廠房設(shè)施設(shè)備
?必須保證工作人員持續(xù)培訓考核
?必須遵循藥監(jiān)部門批準的工藝生產(chǎn)
?必須做好各環(huán)節(jié)中間品、原液、半成品、成品的檢定放行并按要求存儲
?所有這些環(huán)節(jié)，還必須做到事無巨細真實完整的記錄，這樣才能保證生產(chǎn)出的每一支疫苗都是合格的產(chǎn)品
如疫苗生產(chǎn)的配制、過濾、轉(zhuǎn)運、灌裝等過程生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別須在B級背景下的A級（ISO 4 .8）操作，A級的潔凈級別是什么意思呢？不允許檢出細菌！每立方米空氣中≥ 0.5 μm的塵埃粒子不能超過20個！這是一個相當嚴苛的標準，而且有環(huán)境監(jiān)測在線監(jiān)測報警設(shè)施，確保隨時監(jiān)控。
疫苗質(zhì)量標準控制指標
疫苗的質(zhì)量標準是廣義的質(zhì)量標準，包括全過程控制，即在對生產(chǎn)工藝參數(shù)進行嚴格規(guī)定的基礎(chǔ)上，對每個生產(chǎn)環(huán)節(jié)均需設(shè)置檢測點和控制要求，且終產(chǎn)品含有安全、有效性等控制指標。以2015年版《中國藥典》中收載的“A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗”為例，生產(chǎn)過程包括不低于53項的中間品檢測，在此基礎(chǔ)上成品檢定項下還包括以下13項檢測指標：鑒別試驗、外觀、裝量差異、水分、pH值、滲透壓摩爾濃度、多糖含量、游離多糖含量、效力試驗、無菌檢查、熱原檢查、細菌內(nèi)毒素檢查、異常毒性檢查。
其中：如無菌檢查、熱原檢查、細菌內(nèi)毒素、異常毒性檢查是與安全性緊密相關(guān)的指標。
多糖含量、游離多糖含量、效力試驗是與疫苗有效性緊密相關(guān)的指標。
其他外觀性狀等是通用性的質(zhì)控指標。
