2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會已進(jìn)入尾聲。包括安進(jìn)（Amgen）廣受關(guān)注的KRAS抑制劑在內(nèi)，今天我們聽到了多個肺癌創(chuàng)新療法的最新進(jìn)展。藥明康德微信團(tuán)隊也如約為各位讀者送上這些前沿動態(tài)。

今日ASCO年會的亮點(diǎn)之一，無疑是安進(jìn)帶來的KRAS G12C抑制劑AMG 510。在對RAS基因進(jìn)行了數(shù)十年的研究之后，這也是首款進(jìn)入臨床階段的KRAS G12C抑制劑。在1期臨床試驗(yàn)中，它的抗腫瘤活性充滿潛力。

本研究一共招募了35名帶有KRAS G12C突變的患者，他們患有不同的癌癥類型，且先前均接受了2種及以上的其他治療。在10名可評估的非小細(xì)胞肺癌患者中，有5名出現(xiàn)了部分緩解，另有4名病情穩(wěn)定。因此，目前得到的疾病控制率為90%！安進(jìn)的新聞稿指出，在數(shù)據(jù)截止之后，一名患者的情況得到了進(jìn)一步改善，從部分緩解變成了完全緩解！

▲AMG 510的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：C&EN）

本研究的主要終點(diǎn)是安全性。在測試的劑量水平中，目前尚沒有觀察到任何限制劑量的毒性。

這一結(jié)果令人振奮。安進(jìn)的研發(fā)執(zhí)行副總裁 David M. Reese博士指出，KRAS是人類最早發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一，但由于其蛋白缺乏傳統(tǒng)小分子藥物的“結(jié)合口袋”，它一直被認(rèn)為“無可成藥性”。而通過對KRAS的解碼，研究人員們發(fā)現(xiàn)了其蛋白表面一個隱藏的“溝槽”（groove），這也讓靶向KRAS成為可能。

“通過對突變KRAS蛋白的12號半胱氨酸進(jìn)行不可逆的結(jié)合，AMG 510能將其鎖定在失活狀態(tài)。由于它對KRAS G12C有高度選擇性，我們相信AMG 510無論是作為單藥，還是與其他靶向療法和免疫療法進(jìn)行組合，都有望帶來高度的治療潛力。” Reese博士補(bǔ)充道。

Blueprint Medicines是一家專注帶來精準(zhǔn)療法的公司。今日，其公布了RET抑制劑BLU-667的最新進(jìn)展：在帶有RET融合突變的患者中，它的總體緩解率達(dá)到了60%！

在一項(xiàng)名為ARROW的臨床試驗(yàn)中，研究人員們招募了近200名帶有RET突變的癌癥患者，其中有120名為RET融合突變的非小細(xì)胞肺癌患者。在數(shù)據(jù)截止時，共有48名肺癌患者得到了評估。研究表明，在35名先前接受過鉑類化療的患者中，有90%的患者其腫瘤尺寸在放射學(xué)影像中有所縮小。這些患者的總體緩解率為60%，包括1名完全緩解和20名部分緩解。此外在9名帶有可測量腦轉(zhuǎn)移的患者中，78%出現(xiàn)了腦部轉(zhuǎn)移縮小。

▲BLU-667的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Cancer Discovery）

研究人員們指出，靶向療法極大地改變了癌癥的治療，但迄今仍然沒有靶向RET的新藥獲批。本次BLU-667所展現(xiàn)的數(shù)據(jù)有較高的緩解率，也支持這款新藥在明年第一季度遞交申請。目前，它已經(jīng)獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

在非小細(xì)胞肺癌中，帶有MET突變的的病例約占總數(shù)的3-5%。針對MET突變，目前我們并沒有獲批的靶向療法，因此這些患者的預(yù)后情況也不容樂觀。

今天的ASCO年會上，多項(xiàng)MET抑制劑的研究結(jié)果得到了公布。第一款藥物是capmatinib，最初由Incyte發(fā)現(xiàn)，并在2009年許可給了諾華（Novartis）。在一項(xiàng)名為GEOMETRY mono-1的臨床試驗(yàn)中，研究人員們招募了97名晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，他們帶有MET 14號外顯子跳躍突變。

▲Capmatinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：PubChem - NIH）

研究結(jié)果表明，無論患者先前是否曾接受過治療，capmatinib均能帶來富有潛力的效果。在初治患者和經(jīng)治患者中，capmatinib的總體緩解率分別為68%和41%。兩組患者的中位療效持續(xù)時間分別是11.14個月，以及9.72個月。

基于這些結(jié)果，諾華計劃在今年向美國FDA遞交capmatinib的上市申請。先前，這款MET抑制劑已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

同日，德國默克（Merck KGaA）公司也公布了tepotinib的最新研究成果。在名為VISION的2期臨床試驗(yàn)中，73名患者的療效得到了評估。這些患者同樣患有非小細(xì)胞肺癌，且通過液體活檢或組織活檢，確認(rèn)帶有MET 14號外顯子跳躍突變。

▲Tepotinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：PubChem - NIH）

對于經(jīng)過液體活檢確認(rèn)的患者，獨(dú)立評估委員會（IRC）得到的總體緩解率為50.0%，研究人員的結(jié)果為55.3%。而對于通過組織活檢確認(rèn)的患者，這兩個數(shù)字分別為45.1%和54.9%。從中位疾病控制時間來看，對于液體活檢和組織活檢確認(rèn)的患者，IRC給出的數(shù)字分別是12.4個月和15.7個月。對于這兩類患者，研究人員給出的結(jié)果分別是17.1個月和14.3個月。

研究人員們指出，這些結(jié)果與先前tepotinib展示的療效一致。液體活檢的納入，也將有助于患者的精準(zhǔn)篩選。

接下來的幾天，藥明康德微信團(tuán)隊將繼續(xù)為各位讀者送上ASCO最新動態(tài)與總結(jié)復(fù)盤，敬請關(guān)注！

參考資料：

[1] Amgen Announces First Clinical Data Evaluating Novel Investigational KRASG12C Inhibitor AMG 510 At ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/06/amgen-announces-first-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-amg-510-at-asco-2019/

[2] Blueprint Medicines' Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 Shows Durable Anti-Tumor Activity in Patients with RET-Altered Cancers in Updated ARROW Trial Data Presented at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-highly-selective-ret-inhibitor-blu-667-shows

[3] New Data from GEOMETRY mono-1 Study Show Clinically Meaningful Results in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer with MET exon-14 Skipping Mutation Treated with Capmatinib, Retrieved June 3, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190602005098/en/New-Data-GEOMETRY-mono-1-Study-Show-Clinically

[4] Merck KGaA, Darmstadt, Germany Presents Updated Results for Investigational Therapy Tepotinib Demonstrating Durable Clinical Response in Patients with Advanced NSCLC with METex14 Skipping Mutations, Retrieved June 3, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-presents-updated-results-for-investigational-therapy-tepotinib-demonstrating-durable-clinical-response-in-patients-with-advanced-nsclc-with-metex14-skipping-mutations-300860623.html