近日，復(fù)宏漢霖宣布其PD-1抗體HLX10或安慰劑聯(lián)合化療一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）患者的3期臨床研究在中國(guó)完成首例患者給藥。這為食管癌賽道的新藥研發(fā)再添一員，同時(shí)也是中國(guó)第9款在該適應(yīng)癥上進(jìn)入臨床后期的候選藥。
盡管免疫療法已經(jīng)在許多癌種上大顯身手，但尚未有一款專(zhuān)門(mén)針對(duì)食管癌的免疫產(chǎn)品獲批上市?？上驳氖牵衲?月帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）的食管癌3期臨床試驗(yàn)均獲得積極結(jié)果。在中國(guó)，已有超15款新藥正在食管癌上開(kāi)展近24項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中9款產(chǎn)品進(jìn)入臨床3期。值得一提的是，這些臨床后期的產(chǎn)品均為當(dāng)下行業(yè)最為熱門(mén)的抗體新藥，包括7款PD-1抑制劑。
▲9款在中國(guó)進(jìn)入臨床3期的食管癌試驗(yàn)（資料來(lái)源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)）
食管癌何以難治？
食管癌是一種難于治療的癌癥類(lèi)型，腫瘤細(xì)胞起源于食管內(nèi)層并且向外擴(kuò)張。這類(lèi)患者主要有兩種類(lèi)型：鱗狀細(xì)胞癌和腺癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有50萬(wàn)新診斷的食管癌病例，40萬(wàn)人因此死亡，而中國(guó)是食管癌發(fā)病率最高的國(guó)家之一。
遺憾的是，這種未被滿(mǎn)足的臨床需求并沒(méi)有得到很好的解決。默沙東重磅抗PD-1癌癥免疫療法帕博利珠單抗也只是通過(guò)其用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)癌癥的適應(yīng)癥覆蓋到食管癌。而該藥的這一適應(yīng)癥目前并未在中國(guó)獲批。
對(duì)于大多數(shù)中國(guó)食管癌患者而言，目前能接觸到的治療方法仍然只有手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)手段。在有限的治療手段面前，早期食管癌患者的五年生存率只有43%，當(dāng)癌細(xì)胞擴(kuò)散至食管周?chē)慕M織或器官時(shí)，這一生存幾率下降至23%，如發(fā)生遠(yuǎn)端擴(kuò)散則僅有5%！加上缺乏有效篩查手段，很多食管癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)是晚期。
O藥、K藥率先突圍
2018年11月，默沙東宣布帕博利珠單抗作為二線療法，在治療晚期轉(zhuǎn)移性食管癌和胃食管連接部腫瘤患者的3期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-181中達(dá)到主要終點(diǎn)。在腫瘤PD-L1表達(dá)水平CPS評(píng)分≥10的患者中，與化療相比，帕博利珠單抗統(tǒng)計(jì)顯著提高患者的總生存期（OS）。
在名為KEYNOTE-181的隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽3期臨床試驗(yàn)中，超過(guò)600名食管癌或胃食管連接部腫瘤患者隨機(jī)接受了帕博利珠單抗或者醫(yī)師選擇的化療藥物的治療。這些患者已經(jīng)接受過(guò)一線療法并且癥狀繼續(xù)惡化。
今年1月，這項(xiàng)關(guān)鍵性研究的結(jié)果正式公布。數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的食管癌患者中，與化療相比，帕博利珠單抗可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)31%！對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌患者（n=401），與化療組7.1個(gè)月的中位OS相比，帕博利珠單抗組中位OS達(dá)到8.2個(gè)月，為患者帶來(lái)了具有臨床意義的生存改善（HR=0.78，95%CI 0.63-0.96，p=0.0095）。
這是抗PD-1療法首次在這一患者群體中證實(shí)生存獲益。而帕博利珠單抗加化療作為晚期食管癌一線療法的3期臨床研究KEYNOTE-590正在進(jìn)行中。
同期，日本藥企小野制藥（Ono Pharma）也公布了PD-1腫瘤免疫療法納武單抗治療晚期或復(fù)發(fā)性食管癌的3期臨床研究ATTRACTION-3的積極結(jié)果。研究旨在評(píng)估納武單抗相對(duì)于化療的療效和安全性，數(shù)據(jù)顯示，與化療組相比，納武單抗治療組總生存期（OS）實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著延長(zhǎng)，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。由于這個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有PD-L1水平要求，因此也是PD-1藥物首次在食管癌all-comer（全體參與）人群擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法。
目前，這兩款新藥分別在中國(guó)開(kāi)展兩項(xiàng)食管癌的3期研究。其中，帕博利珠單抗的兩項(xiàng)研究分別是帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線和二線治療晚期食管癌的3期臨床試驗(yàn)；納武單抗的兩項(xiàng)研究則是：納武單抗對(duì)比安慰劑輔助治療食管癌或胃食管連接部癌，以及納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗或化療對(duì)比化療一線治療晚期食管鱗癌。
9款抗體新藥進(jìn)入臨床后期
除了上述復(fù)宏漢霖、BMS和默沙東的三款新藥，另外6款候選藥也在中國(guó)進(jìn)入食管癌的臨床3期，包括4款PD-1抗體。這9款新藥共計(jì)開(kāi)展了13項(xiàng)臨床研究，其中8項(xiàng)為一線治療食管癌的探索，9項(xiàng)為PD-1聯(lián)合用藥。
2018年1月，百濟(jì)神州宣布在一項(xiàng)評(píng)估其在研PD-1抗體替雷利珠單抗（BGB-A317）作為晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食道鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者的潛在二線治療的全球3期臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了首例患者給藥。11個(gè)月后，這款PD-1抗體在ESCC適應(yīng)癥上進(jìn)一步開(kāi)展了一線療法的3期試驗(yàn)。
在今年ASCO年會(huì)上，君實(shí)生物公布了特瑞普利單抗在2期臨床研究中食管鱗癌隊(duì)列的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，特瑞普利單抗治療轉(zhuǎn)移性ESCC達(dá)到18.6%的客觀緩解率（ORR），47.5%的患者獲得疾病控制（DCR）。同時(shí)，在化療難治性轉(zhuǎn)移性ESCC患者中，使用特瑞普利單抗治療安全性可控，且顯示出頗有前景的抗腫瘤作用。這項(xiàng)研究結(jié)果還提示11q13區(qū)域擴(kuò)增可能是轉(zhuǎn)移性ESCC患者接受抗PD-1抗體治療的預(yù)后不良指標(biāo)。目前，君實(shí)生物的特瑞普利單抗正在中國(guó)開(kāi)展特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合化療治療食管鱗癌的3期研究。
PD-1新藥卡瑞利珠單抗在今年5月獲批后不久，恒瑞醫(yī)藥便向NMPA提交該藥在肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥上的有條件批準(zhǔn)上市，同時(shí)還遞交了該藥食管癌3期主要臨床試驗(yàn)結(jié)果。今年ASCO上，恒瑞醫(yī)藥也公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療一線治療晚期食管鱗癌的2期試驗(yàn)結(jié)果。研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼+TP方案化療為無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者帶來(lái)了新的治療選擇。目前，恒瑞醫(yī)藥正在開(kāi)展卡瑞利珠單抗的兩項(xiàng)3期研究，其中一項(xiàng)為PD-1聯(lián)合化療一線治療晚期食管癌3期臨床研究。
不久前，信達(dá)生物宣布抗PD-1單抗信迪利單抗一線食管癌項(xiàng)目啟動(dòng)中心名單更新。該研究在今年1月已完成首例患者給藥，受試者為不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者，共納入640例受試者，主要研究終點(diǎn)為所有人群的總生存期和PD-L1陽(yáng)性人群的總生存期。
另外，百泰生物也正在開(kāi)展尼妥珠單抗（靶向EGFR）聯(lián)合紫杉醇和順鉑一線治療轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的3期研究，再鼎醫(yī)藥的FPA144（靶向FGFR2b）聯(lián)合FOLFOX6治療晚期胃癌的研究也正在開(kāi)展1/3期試驗(yàn)。
這9款抗體新藥先后進(jìn)入食管癌的3期研究，這為中國(guó)食管癌患者帶來(lái)了新的治療希望，期待這類(lèi)患者能夠早日迎來(lái)免疫療法。
