癌癥免疫療法利用機(jī)體的免疫防御來(lái)對(duì)抗癌細(xì)胞，過(guò)去十多年里已經(jīng)改變了癌癥的治療。不過(guò)，在治療一些常見(jiàn)的實(shí)體瘤時(shí)，如何誘發(fā)強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時(shí)又不引發(fā)全身毒性，是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。
為此，哥倫比亞大學(xué)的一支研究團(tuán)隊(duì)利用細(xì)菌設(shè)計(jì)了一種巧妙的策略。他們把大腸桿菌改造成遞送免疫治療藥物的“特洛伊木馬”，協(xié)助免疫系統(tǒng)從內(nèi)部攻破腫瘤。多種腫瘤模型的實(shí)驗(yàn)顯示，這種細(xì)菌能使腫瘤快速消退，還能抑制轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端病變。相關(guān)論文最近在《自然》子刊Nature Medicine在線發(fā)表。
在惡性腫瘤內(nèi)部，缺氧壞死的區(qū)域?qū)τ谟行┘?xì)菌來(lái)說(shuō)，是一個(gè)富有吸引力的環(huán)境，它們可以藏身于此快樂(lè)生長(zhǎng)。細(xì)菌的這種特點(diǎn)吸引了一些科學(xué)家的注意：既然細(xì)菌可以跑在腫瘤里定居，讓它們順便執(zhí)行一些新的任務(wù)怎么樣？
生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)家Tal Danino教授與Nicholas Arpaia教授等同事選取了一種不會(huì)致病的大腸桿菌進(jìn)行改造。就像編寫(xiě)計(jì)算機(jī)程序那樣，他們?cè)诨驅(qū)用娼o細(xì)菌編程，通過(guò)修改DNA，讓這些大腸桿菌到達(dá)腫瘤生長(zhǎng)區(qū)域后執(zhí)行兩項(xiàng)任務(wù)。
一項(xiàng)任務(wù)是讓大腸桿菌們生長(zhǎng)到一定數(shù)量后自我毀滅。這么做一方面可以控制數(shù)量，避免它們?cè)谏眢w其他部位造成嚴(yán)重破壞，更重要的一方面是可以在腫瘤生長(zhǎng)處釋放出細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)。
釋放出來(lái)的納米抗體就是研究人員給大腸桿菌設(shè)計(jì)的另一項(xiàng)任務(wù)。納米抗體是一種來(lái)源于駱駝?lì)悇?dòng)物的抗體片段，相比普通的抗體，它只有單個(gè)蛋白域組成，具有分子量低、與抗原結(jié)合率高的優(yōu)點(diǎn)。
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在這項(xiàng)研究中，細(xì)菌釋放出的納米抗體特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47蛋白。腫瘤細(xì)胞通過(guò)CD47向免疫系統(tǒng)發(fā)出“別吃我”的信號(hào)，可以避免被巨噬細(xì)胞吃掉。阻斷CD47就相當(dāng)于關(guān)閉這個(gè)信號(hào)，讓巨噬細(xì)胞認(rèn)清腫瘤細(xì)胞真面目，進(jìn)而將之清除。
由于CD47在很多癌細(xì)胞表面大量表達(dá)，它最近已成為熱門(mén)的治療靶點(diǎn)。但CD47并非癌細(xì)胞專(zhuān)屬，全身用藥阻斷CD47的話(huà)，殺敵的同時(shí)就容易自損。這時(shí)，靠細(xì)菌局部釋放的納米抗體就顯現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)。“我們?cè)O(shè)計(jì)的細(xì)菌只在腫瘤內(nèi)部靶向CD47，就可以避免全身用藥時(shí)會(huì)引起的不良反應(yīng)?！边@項(xiàng)研究的第一作者、博士生Sreyan Chowdhury解釋說(shuō)。
▲經(jīng)過(guò)改造的大腸桿菌會(huì)自行裂解，釋放出靶向腫瘤細(xì)胞CD47的納米抗體（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
為了測(cè)試這種工程細(xì)菌的臨床效果，研究團(tuán)隊(duì)首先給淋巴瘤小鼠注射了細(xì)菌。由于免疫系統(tǒng)受到刺激，不釋放納米抗體的細(xì)菌一開(kāi)始也會(huì)讓腫瘤生長(zhǎng)速度有一定放緩，但這種抑制效果最終并不明顯。然而，釋放納米抗體的細(xì)菌注入小鼠瘤內(nèi)后，短短10天內(nèi)，腫瘤就被快速清除！到30天時(shí)，這些小鼠沒(méi)有出現(xiàn)在對(duì)照組中常有的肝轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。而且，絕大部分受到治療的小鼠能存活90天以上；相反，對(duì)照組小鼠不到40天內(nèi)全部死亡。
▲注射這種改造的細(xì)菌能使腫瘤快速消退，抑制轉(zhuǎn)移，并延長(zhǎng)生存期（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步擴(kuò)大了測(cè)試范圍。他們選擇了三陰性乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型，這兩種癌癥在臨床上都屬于棘手的惡性腫瘤。在小鼠體內(nèi)注射了改造的細(xì)菌后，腫瘤生長(zhǎng)速度都出現(xiàn)了明顯的放緩，在三陰性乳腺癌小鼠中同樣降低了轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。
不僅接受注射的治療側(cè)出現(xiàn)積極的結(jié)果，令研究者感到驚喜的是，隨著免疫反應(yīng)得到增強(qiáng)，在腫瘤小鼠未經(jīng)注射的另一側(cè)，也就是遠(yuǎn)端腫瘤，也出現(xiàn)了生長(zhǎng)放緩的現(xiàn)象。也就是說(shuō)，“采用工程細(xì)菌治療，在腫瘤內(nèi)激發(fā)的特異性T細(xì)胞還可以在全身遷移，對(duì)付遠(yuǎn)端的腫瘤。”作者解釋。
▲工程細(xì)菌不僅對(duì)原發(fā)部位有治療效果，還會(huì)通過(guò)全身遷移的T細(xì)胞治療遠(yuǎn)端腫瘤（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
100多年前，威廉·科萊（William Coley）醫(yī)生在給癌癥患者注射細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物后發(fā)現(xiàn)，有一小部分患者的腫瘤尺寸會(huì)縮小。然而，當(dāng)時(shí)人們并不知道原理，也無(wú)法控制細(xì)菌，治療帶來(lái)的毒性使這樣的嘗試無(wú)法繼續(xù)下去。
如今，借助不斷創(chuàng)新的科學(xué)技術(shù)，科學(xué)家們終于可以讓細(xì)菌更加安全、有效、可控地發(fā)揮作用，有望成為抗癌小助手，造?；颊?。
參考資料
[1] Sreyan Chowdhury et al., (2019) Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0498-z
[2] Bacteria engineered as Trojan horse for cancer immunotherapy. Retrieved Jul 4, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/cuso-bea062819.php
