盡管目前我們還沒(méi)有針對(duì)新冠病毒（SARS-CoV-2）的特效藥，但在醫(yī)藥行業(yè)的努力下，科學(xué)和臨床發(fā)現(xiàn)正在迅速發(fā)展。《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）最新發(fā)表來(lái)自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（University of Texas Southwestern Medical Center）團(tuán)隊(duì)的綜述，總結(jié)了新冠病毒感染的病理和潛在治療靶點(diǎn)，以及氯喹、瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋等主要在研藥物和臨床現(xiàn)有支持性治療的最新證據(jù)。綜述認(rèn)為，目前最有前景的在研療法是瑞德西韋，但仍有待隨機(jī)試驗(yàn)的檢驗(yàn)。輔助治療中，抗細(xì)胞因子或免疫調(diào)節(jié)劑，以及康復(fù)者血漿療法的作用值得關(guān)注，但不推薦使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素。
從病毒學(xué)特點(diǎn)看藥物靶點(diǎn)
新冠病毒是一種單鏈RNA包膜病毒，通過(guò)刺突（S）蛋白與宿主細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合，從而進(jìn)入宿主細(xì)胞。TMPRSS2蛋白酶可以協(xié)助病毒的入侵。
進(jìn)入細(xì)胞后，病毒基因釋放，編碼合成病毒復(fù)制酶和轉(zhuǎn)錄酶；隨后通過(guò)依賴(lài)RNA的RNA聚合酶（RdRp）完成RNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；進(jìn)而合成結(jié)構(gòu)蛋白，最終完成病毒顆粒的組裝和釋放。病毒生命周期的這些過(guò)程為藥物治療提供了靶點(diǎn)。有潛力的藥物靶標(biāo)包括非結(jié)構(gòu)蛋白（洛匹那韋/利托那韋、瑞德西韋等）、病毒入侵途徑（氯喹/羥氯喹、阿比朵爾）以及免疫調(diào)節(jié)途徑（靶向IL-6的藥物）。
▲新冠病毒感染宿主細(xì)胞的生命周期，以及相應(yīng)的潛在治療靶點(diǎn)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）截至2020年4月2日，ClinicalTrials.gov上共檢索到351項(xiàng)有效開(kāi)展的臨床試驗(yàn)（檢索詞：COVID或coronavirus或SARS-COV-2）。這當(dāng)中，有109項(xiàng)試驗(yàn)包括了藥物治療，其中82項(xiàng)為干預(yù)性研究，29項(xiàng)為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)可獲得的分期信息，11項(xiàng)試驗(yàn)處于4期，各有36項(xiàng)試驗(yàn)處于3期或2期，4項(xiàng)為1期試驗(yàn)。
1. 氯喹和羥氯喹：臨床觀察尚不一致，需關(guān)注不良反應(yīng)這兩款藥物在瘧疾以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中有著悠久的歷史。氯喹和羥氯喹的作用機(jī)制是阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，還具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示，氯喹和羥氯喹能以較低的濃度抑制新冠病毒。現(xiàn)有的臨床證據(jù)仍然有限且結(jié)論不夠一致。中國(guó)100多例患者研究報(bào)道，氯喹治療可改善影像學(xué)表現(xiàn)，加快病毒清除并減緩疾病進(jìn)展。在法國(guó)36名患者中進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽非隨機(jī)研究表明，口服羥氯喹可改善病毒清除，還觀察到羥氯喹聯(lián)用阿奇霉素，病毒清除率更高。但這項(xiàng)研究樣本較小，部分患者中止治療，也缺乏安全性數(shù)據(jù)。另一項(xiàng)針對(duì)30位中國(guó)患者的前瞻性研究則發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，連續(xù)5天羥氯喹治療并未改善病毒清除率。從其他疾病治療經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，氯喹和羥氯喹的耐受性相對(duì)較好。但這兩種藥物均可引起罕見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括心律失常、血糖過(guò)低、神經(jīng)精神疾病和視網(wǎng)膜病變。目前，氯喹和羥氯喹治療COVID-19的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其安全且有效的最佳劑量還有待確定。2. 洛匹那韋/利托那韋：現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明作用有限洛匹那韋/利托那韋（克力芝）是獲批用于治療艾滋病的口服藥物，因前期在一些病例中的效果也獲得了大量關(guān)注。然而，早期報(bào)道大多是病例報(bào)告和少量回顧性、非隨機(jī)隊(duì)列研究，難以確定其直接效果。近期，中日友好醫(yī)院曹彬教授牽頭的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，洛匹那韋/利托那韋組合沒(méi)有為嚴(yán)重COVID-19患者提供顯著益處。盡管其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍在繼續(xù)，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明洛匹那韋/利托那韋在COVID-19治療中的作用有限。此外，由于存在藥物相互作用和潛在不良反應(yīng)，有必要對(duì)其進(jìn)行用藥監(jiān)測(cè)，洛匹那韋/利托那韋的不良反應(yīng)包括胃腸道不適，例如惡心和腹瀉（高達(dá)28%），以及肝毒性（2%-10%）。其他普遍用于艾滋病治療的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物在COVID-19中尚無(wú)人類(lèi)臨床數(shù)據(jù)，中國(guó)正在進(jìn)行darunavir/cobicistat的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。3. 利巴韋林：價(jià)值有限，聯(lián)合療法或有機(jī)會(huì)利巴韋林可抑制RdRp，對(duì)于其他冠狀病毒的活性使得其成為COVID-19治療的候選藥物。然而，利巴韋林針對(duì)SARS病毒的體外活性有限，且在高濃度下才能抑制病毒復(fù)制。在SARS和MESR的臨床治療中，大多研究缺乏積極結(jié)果，此外，高劑量使用利巴韋林還會(huì)引起嚴(yán)重的血液學(xué)毒性。這些數(shù)據(jù)表明，其在治療COVID-19中的價(jià)值有限，使用聯(lián)合療法可能是帶來(lái)臨床療效的最佳機(jī)會(huì)。由于具有廣譜抗病毒效果，對(duì)SARS和MERS表現(xiàn)出了良好的體外活性，原研發(fā)適應(yīng)癥為埃博拉的瑞德西韋被視為有希望的潛在療法。在1期臨床試驗(yàn)中，瑞德西韋耐受性良好，單劑量給藥沒(méi)有任何肝臟或腎臟毒性，多劑量給藥后，出現(xiàn)了可逆的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。目前，多項(xiàng)后期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)將闡明瑞德西韋與支持治療相比的有效性。近日，瑞德西韋同情用藥初步結(jié)果公布也引發(fā)業(yè)界廣泛討論。流感藥物法匹拉韋通過(guò)抑制RNA聚合酶爾抑制病毒復(fù)制。法匹拉韋的大多數(shù)臨床前數(shù)據(jù)均來(lái)自流感和埃博拉病毒研究，同時(shí)該藥物顯示出了對(duì)其他RNA病毒的廣泛活性。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心研究比較了法匹拉韋（n = 120）和阿比朵爾（n = 120）的效果，在中度COVID-19患者中，法匹拉韋組第7天恢復(fù)率更高（71.4％ vs 55.9％），在重癥患者中未觀察到差異。這些數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步研究法匹拉韋治療COVID-19的功效。阿比朵爾在中國(guó)和俄羅斯獲批用于治療和預(yù)防流感，中國(guó)有限的臨床經(jīng)驗(yàn)表明該藥物可能改善死亡率，中國(guó)正在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)其進(jìn)一步評(píng)估。干擾素α和干擾素β常聯(lián)合利巴韋林或洛匹那韋/利托那韋用于其他冠狀病毒的治療研究，但體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)存在矛盾，且缺乏臨床試驗(yàn)，目前不建議使用干擾素治療新冠病毒感染。幾種免疫調(diào)節(jié)劑以及抗蠕蟲(chóng)藥硝唑尼特也表現(xiàn)出了體外活性，但都有待動(dòng)物或人體數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持其作用。胰腺癌治療藥物甲磺酸卡莫司他可通過(guò)抑制TMPRSS2蛋白酶阻止冠狀病毒感染細(xì)胞，這一機(jī)制為后續(xù)研究提供了新的藥物靶標(biāo)。
藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖
綜述指出，在當(dāng)前沒(méi)有特效藥的情況下，支持性治療對(duì)于COVID-19患者的治療來(lái)說(shuō)仍是基石。其中，有3種輔助療法尤其值得討論：皮質(zhì)類(lèi)固醇，抗細(xì)胞因子或免疫調(diào)節(jié)劑，以及康復(fù)者血漿療法。使用皮質(zhì)類(lèi)固醇的基本原理是減少肺部的宿主炎癥反應(yīng)，以避免炎癥導(dǎo)致急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。但是，皮質(zhì)類(lèi)固醇可能會(huì)延遲病毒清除、增加繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。在SARS、MESR和流感相關(guān)肺炎中，都有此類(lèi)明顯副作用的發(fā)現(xiàn)。近期發(fā)表于《柳葉刀》的一項(xiàng)評(píng)論認(rèn)為，最有可能從皮質(zhì)類(lèi)固醇中受益的是細(xì)菌感染患者，而非病毒感染的患者。對(duì)中國(guó)201例COVID-19患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)ARDS的患者接受甲強(qiáng)龍治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，但作者指出可能存在混淆因素。考慮到皮質(zhì)類(lèi)固醇的潛在危害和尚未得到證實(shí)的益處，綜述不推薦在COVID-19患者中常規(guī)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，除非伴有慢阻肺惡化或難治性休克等明確指征。這與美國(guó)疾控中心和世衛(wèi)組織的建議是一致的。2. 抗細(xì)胞因子或免疫調(diào)節(jié)劑使用這類(lèi)藥物的理由是，肺等重要器官損傷的根本病理是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”引起，IL-6似乎是這種炎癥失調(diào)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。因此，針對(duì)IL-6的單克隆抗體有望抑制這一過(guò)程并改善臨床結(jié)果。托珠單抗已被用于少數(shù)COVID-19重癥病例。對(duì)21例患者的療效報(bào)道顯示，在91%的患者中，接受托珠單抗與臨床改善有關(guān)，包括改善呼吸功能、快速退燒和加快出院。中國(guó)正在重癥患者中開(kāi)展這一藥物的臨床試驗(yàn)。此外，sarilumab也已在美國(guó)重癥患者中開(kāi)展多中心雙盲2/3期臨床試驗(yàn)。該療法的基本原理是，康復(fù)患者的抗體可能有助于清除游離病毒和感染細(xì)胞。理論上而言，在感染后的7-10天內(nèi)，當(dāng)病毒血癥達(dá)到峰值并且尚未發(fā)生初次免疫應(yīng)答時(shí)，這種療法的益處將比較明顯?？祻?fù)期也作為了SARS和MERS的搶救療法。目前已有中國(guó)研究報(bào)道了血漿治療的積極結(jié)果。隨著全球COVID-19康復(fù)患者的增加，這一療法值得進(jìn)一步開(kāi)展安全性和有效性試驗(yàn)。
作者團(tuán)隊(duì)最后強(qiáng)調(diào)，迄今為止尚無(wú)針對(duì)COVID-19的特效療法。對(duì)潛在療法開(kāi)展臨床試驗(yàn)的速度和數(shù)量，凸顯了疫情之下醫(yī)藥行業(yè)對(duì)高質(zhì)量證據(jù)的需求和研究能力。我們期待，一些富有潛力的候選藥物，能在臨床試驗(yàn)中帶來(lái)好的消息。與此同時(shí)，我們也要看到，基于疾病嚴(yán)重程度的支持治療具有重要作用。
