沒有什么能比一個成功的出海，更能緩解中國創(chuàng)新藥企現在的焦慮了。
2月28日，金斯瑞子公司傳奇生物自主研發(fā)的細胞治療產品西達基奧侖賽（英文商品名：CARVYKTI?，英文通用名ciltacabtagene autoleucel，簡稱Cilta-cel）獲得FDA批準，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者，成為中國首個自主研發(fā)并在美國上市的細胞治療產品。從最初面世開始，這款CAR-T的經歷也像一個“傳奇”：100%的客觀緩解率，與強生的創(chuàng)紀錄合作，高瓴的多次重注……傳奇生物也成為了為數不多在美上市股價保持堅挺的Biotech，至今保持著近60億美元的估值。
特別是在PD-1等國產新藥出海遭遇挫折的當口，迷茫和質疑困擾著中國創(chuàng)新藥，傳奇生物的獲批用近乎范例的方式打了一針強心劑：中國的創(chuàng)新可以走出世界級的biotech。
更讓這個故事增添幾分“傳奇”的是，孵化出傳奇生物的是一家生命科學CRO起家的公司，主打的產品和服務是定制化的基因合成。2017年6月，芝加哥，美國臨床腫瘤學會ASCO上，金斯瑞帶著“傳奇”做了最矚目的主角。6月5日，在ASCO年會的最后一天壓軸閉門會上，此前一直名不見經傳的傳奇生物在頂級腫瘤學大會上首次向全球制藥界公布了自研CAR-T LCAR-B38M（西達基奧侖賽的研發(fā)代號）的早期數據。這是一個業(yè)界誰都沒料到的驚艷數據。在35名復發(fā)性耐藥多發(fā)性骨髓瘤患者中，所有患者都取得部分緩解以上的療效深度，客觀緩解率為100%。在最早接受治療的19名患者里，14名達到了嚴格的完全緩解（sCR），1名為部分緩解，剩下4名患者取得了非常好的部分緩解，最早接受治療的患者生存已經超過1年，而且達到了健康人的生活狀態(tài)。據金斯瑞首席戰(zhàn)略官朱力回憶，當時會場被驚詫和贊嘆的掌聲籠罩?！安豢伤甲h”，“驚人”，“中國南京跑出來一匹黑馬”頻頻登上當天媒體的頭條。幾天之內，就有八家想要合作的國際大藥企找到了金斯瑞。這種反差并不難理解。當時外界對金斯瑞的印象還停留在基因合成領域的CRO龍頭上。2015年上市招股書中金斯瑞這樣概括自身優(yōu)勢，“在全球基因合成服務市場中位居第一，領先世界市場?！笔聦嵣现钡浇裉鞛橹梗鹚谷鹨呀涍B續(xù)多年穩(wěn)坐全球基因合成第一的位置，市占率約30%。誰也沒想到的是，全球基因合成之王——金斯瑞能在創(chuàng)新藥上拿出這樣的“殺招”。事實上，在正式公布數據之前，金斯瑞有意保持靜默達三年之久?！拔覀儾幌Ｍ麍F隊受到外界過多的干擾，做研發(fā)最重要的是不能分心，而且金斯瑞完全有能力從內部孵化創(chuàng)新團隊?！敝炝φf道。上門尋求合作的跨國藥企都帶著豐厚的條件。最終，金斯瑞把目光鎖定在了強生。強生在血液腫瘤布局頗深，擁有三款多發(fā)性骨髓瘤的上市產品，當時在多發(fā)性骨髓瘤賽道上排名全球第二。LCAR-B38M在多發(fā)性骨髓瘤治療領域跟強生的優(yōu)勢極為互補?！八◤娚┢惹邢Ｍ业揭豢铑嵏残缘漠a品來幫助他做到全球第一?！敝炝ν嘎?。在8家國際大藥企的激烈競價中，強生首先給出了50:50的深度綁定合作開發(fā)的商務模式，這也是金斯瑞中意強生的重要考量。強生約定同金斯瑞共同開發(fā)和商業(yè)化LCAR-B38M，在大中華區(qū)以外按50/50的比例分攤利潤和研發(fā)費用；在大中華區(qū)，楊森和傳奇之間的比例則被定在了30/70。這點從一開始就打動了金斯瑞的領導層。金斯瑞創(chuàng)始人有著用生物技術為人類健康做貢獻的夢想。CAR-T是生物技術與癌癥治療最前沿的有效的結合。“但是我們清醒地認識到，傳奇在藥物研發(fā)上是一家剛起步的公司，能和強生這樣的非常富有經驗的跨國藥企一起合作往前走，我們就能在巨人的引導下，少走或不走彎路，并且在合作過程中從他們那里學習豐富的經驗，這些從長遠來看是我們最看重的”，朱力談到當時的抉擇。比起刷新一筆巨額交易記錄，金斯瑞顯然做了更長久務實的選擇。強生50:50的模式早就有過成功的例子。如今強生產品矩陣中的最強重磅炸彈之一——伊布替尼，便最先是強生通過這種模式與一家biotech公司Pharmacyclics合作做成的，直到后來Pharmacyclics被艾伯維以210億美元的價格收購。2021年伊布替尼全球銷售額逼近100億美元，這對biotech來說也是一個極其成功的范例。從正式合作開始前，金斯瑞希望復刻伊布替尼一樣的成功。和強生的合作給西達基奧侖賽的研發(fā)注入了加速劑。急速獲批臨床后，西達基奧侖賽拿下了中、美、歐三地所有能拿的加速通道。從簽約到美國首個獲批上市，僅僅花了4年時間。事實證明，選擇與強生合作是讓西達基奧侖賽研發(fā)提速的關鍵一手。“在過去合作的過程中，傳奇已經建立了一整套獨立的研發(fā)生產體系和管線，未來傳奇將自行研發(fā)更多的細胞治療產品。我們也愿意利用我們的能力幫助中國現在的生物公司加速走向海外市場?！敝炝Ρ硎?。當然，這里仍不能回答的一個問題是，為什么是金斯瑞能夠將傳奇生物和CAR-T推向前臺？ “我們剛開始也沒有想到傳奇能在這么短時間發(fā)展成今天的樣子?！敝炝μ寡浴?/span>今年金斯瑞成立20周年，從商業(yè)和盈利模式上看，金斯瑞業(yè)務發(fā)展的基本盤一直仍在 CRO服務上。而恰恰就是這樣一家CRO公司，搶在一眾轉型的傳統(tǒng)藥企巨頭前面孵化出了全球領先的創(chuàng)新藥公司，金斯瑞是如何做到的？在CRO領域，金斯瑞從自身最擅長的基因合成切入，走區(qū)別于競爭對手的差異化之路，在藍海中尋找到了自己的位置。但其創(chuàng)始團隊也早就意識到賽道太窄可能帶來的局限性，“我們可以做老大，但也知道只守在這里不可能把公司做大”。拓寬自身優(yōu)勢的嘗試和布局，金斯瑞從沒有停下過。金斯瑞每年都將相當比例的營收投向研發(fā)創(chuàng)新。2021上半年金斯瑞研發(fā)費用達到了1.75億美元，同比增長51.6%，這些研發(fā)主要用于支持CRO/CDMO平臺的擴展和技術革新，也有一部分用于孵化面對創(chuàng)新診斷和治療的應用。“從來沒有做過藥，并不代表我們不想做藥。”在朱力看來，金斯瑞開發(fā)創(chuàng)新藥是順理成章的事情，“我們的創(chuàng)始人團隊都是科學家出身，創(chuàng)業(yè)第一天起就懷揣開發(fā)出治愈疾病藥物的夢想?！绷_馬不是一天建成的，務實的金斯瑞選擇先扎穩(wěn)自己的優(yōu)勢。有了造血能力，CRO業(yè)務創(chuàng)造的現金流持續(xù)為金斯瑞的創(chuàng)新研發(fā)供血。朱力表示“十幾年前國內對創(chuàng)新的認識遠沒有現在這樣深刻，很多企業(yè)舍不得把賺的錢放在研發(fā)上。但就算每天都能賺錢，不投入研發(fā)也永遠到不了國際市場，永遠只能在中國市場上打拼，而且往往在低水平打拼，我們不愿這樣。”和CRO領域一樣，在創(chuàng)新藥研發(fā)上，金斯瑞也決定從自己有優(yōu)勢的領域入手。2013年的JP摩根大會上，罹患急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）的小女孩Emily因得到CAR-T治療而完全緩解的消息一出，便被一直關注國際創(chuàng)新藥前沿動態(tài)的金斯瑞捕捉到了。基于對生物藥和細胞治療的技術儲備，結合在基因合成領域多年積累的平臺技術和能力，金斯瑞迅速在內部組建團隊開始探索CAR-T細胞療法的研發(fā)。研發(fā)還未開始就面臨一個大難題，是選擇CD19靶點還是選擇BCMA靶點？彼時CAR-T藥物唯一被確認的靶點是CD19，雖未有藥物獲批上市但已被多個臨床試驗驗證過。風險更小也意味著競爭者更多，CD19也是最熱的CAR-T靶點。而BCMA靶點則只有一家公司宣布在嘗試，基本沒有公開的臨床數據，存在諸多不確定性。金斯瑞愿意冒險，選擇了難度更大的BCMA靶點。不過除了膽大，金斯瑞顯然也做好了充足的準備，“一是勇氣，二是科學的判斷。”朱力這樣回憶。據了解，傳奇的CAR-T產品不僅僅是在靶點和適應證上做了差異化選擇，在CAR的分子結構上也擁有多項知識產權，比如LCAR-B38M選擇的雙特異性單域抗體，便是基于金斯瑞在整個抗體研發(fā)領域，尤其是單域抗體領域長達十年的積累。2014年孵化傳奇時，金斯瑞是第一家給全球范圍提供單域抗體服務的中國CRO公司?！斑@些重要的基礎是我們產品取得優(yōu)勢和療效的基石?！?/span>2014年7月，具有臨床免疫學根底的范曉虎博士加入金斯瑞，擔任抗體蛋白質工程部負責人。據朱力介紹，金斯瑞在短期內迅速完成了細胞治療的立項、戰(zhàn)略、組織架構和人員組成等一系列工作，“一開始的實驗室和設備都是和其他部門共用，部分前期工作也在金斯瑞的技術平臺完成?！蓖昴甑?，研發(fā)團隊從三四個人開始，在金斯瑞主要高管的大力支持之下，專注于CAR-T細胞療法開發(fā)的傳奇之旅。之后用了不到3年的時間，傳奇生物就交出了亮眼的成績單，開發(fā)出了一款潛在的Best-in-class的BCMA CAR-T，當時在國內基本上沒有競爭對手。如今也順勢成為了全球首款由中國公司開發(fā)的BCMA CAR-T。“盡管有監(jiān)管收緊或別的因素影響，說到底出色的臨床試驗數據是沖破阻隔的關鍵。在這個層面上講，出色的數據就意味著創(chuàng)新?！辟Y深業(yè)內人士對E藥經理人表示。去年12月，強生和傳奇生物在第63屆美國血液學會（ASH）上公布了西達基奧侖賽治療多發(fā)性骨髓瘤的最新數據。結果顯示，在對97名患者研究的長期結果中，有效緩解率ORR高達98%。在21.7個月的隨訪后，83%的接受西達基奧侖賽治療的患者達到了嚴格意義的完全緩解（sCR），高于中位數約1年隨訪時報告的67%。95%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上，有些接受治療的患者已經無病生存5年以上，這些人理論上可以認為被治愈了。傳奇延續(xù)。金斯瑞孵化出傳奇或許意外，但并不偶然?！斑@個模式是可以延續(xù)和復制的”，朱力指出，“內生增長是金斯瑞的傳統(tǒng)，也是金斯瑞的優(yōu)勢，我們鼓勵創(chuàng)新孵化，未來還會有新東西生長出來?！?/span>今天的金斯瑞已經成長為一家多領域“四處出擊”的平臺型biotech。不同于一般CRO企業(yè)將重心放在成本和效率上的路數，雖以基因合成CRO起家，金斯瑞的策略是在鞏固自身優(yōu)勢的同時，通過創(chuàng)新研發(fā)和孵化不斷把將優(yōu)勢的邊界擴大。金斯瑞將自身業(yè)務劃分為生命科學服務（以基因合成為核心的CRO）、生物藥CDMO、工業(yè)合成生物學和細胞療法四個板塊，每個版塊都孵化出了自己的子品牌。實際上在孵化傳奇生物之前，2013年金斯瑞就曾成功孵化出了以工業(yè)酶制劑業(yè)務為主的百斯杰。此后，通過一系列并購和合作，百斯杰打破國內高性能酶制劑多數依賴進口的技術壁壘，獲得高速增長，是國家工信部“專精特新小巨人”企業(yè)，在工業(yè)酶制劑領域正在緊緊追趕行業(yè)領先的國際巨頭的腳步。金斯瑞的戰(zhàn)略乍看起來好像并不復雜，頗似攻城略地的軍事理論：集中優(yōu)勢兵力，一個一個擊破新的領域。不過知易行難，照本宣科換回的很可能只是紙上談兵般的失敗，現實中的例子不勝枚舉。“我們的創(chuàng)新并不盲目，而是有選擇性的?！敝炝藥經理人表示。復盤金斯瑞成功的關鍵，的確在于穩(wěn)扎穩(wěn)打，一面鞏固優(yōu)勢，一面讓優(yōu)勢輻射所及的領域之間產生“化學反應”。在主營的生命科學領域，金斯瑞就一面立足基因合成和分子生物學（含蛋白、抗體、多肽等多個業(yè)務板塊）業(yè)務的傳統(tǒng)優(yōu)勢，通過專利技術、工藝、產能保持在全球的競爭優(yōu)勢與高市場占有率，另一面依托優(yōu)勢將業(yè)務擴張至下游CRISPR、細胞分選和活化、GMP-based 質粒和GCT的CDMO、合成生物學等眾多前沿領域。圍繞著核心優(yōu)勢一步步搭建平臺，金斯瑞逐漸形成了一張由協(xié)調互補的業(yè)務組合和上下游產業(yè)鏈組成的布局網，百斯杰，傳奇生物自然都包含其中。2021年5月，高瓴以共約81.23億港元（約合10億美元）的三筆投資成為金斯瑞的股東和戰(zhàn)略投資人，這三筆投資分別投給了金斯瑞和其下的傳奇生物、蓬勃生物。自此，金斯瑞孵化的生物藥CDMO品牌蓬勃生物浮出水面，為大眾所知曉。蓬勃生物重復著金斯瑞打造爆款的密碼。朱力透露，蓬勃生物最初不過也只是金斯瑞生物藥的一個事業(yè)部，隨著業(yè)務不斷增加成長為獨當一面的子公司。依托金斯瑞平臺在生命科學業(yè)務的傳統(tǒng)優(yōu)勢，蓬勃生物選擇將細胞基因治療（GCT）放在其CDMO業(yè)務的重要位置。慢病毒和腺相關病毒為GCT產品主要載體，其中慢病毒是細胞治療中的理想載體，以CAR-T的生產為例一份數據顯示，2002-2017年以來所有公布的CAR-T臨床試驗的生產工藝路線統(tǒng)計中，54%選擇慢病毒載體。在金斯瑞CAR-T療法的經驗優(yōu)勢的助力下，蓬勃生物得以在GCT CDMO領域后來居上。“在這方面的競爭力我相信是勝過其他CDMO服務公司的?！敝炝榻B。領軍人才的準備是孵化成功的關鍵。實際上在蓬勃生物獨立運作之前，金斯瑞就邀請到了曾就職于安進和三星Bioepis的美籍韓裔博士Brian Min擔任蓬勃生物CEO，蓬勃生物的CDMO業(yè)務正在向臨床及大規(guī)模商業(yè)化階段快速推進。2021年10月22日，金斯瑞蓬勃生物、艾博生物與沃森生物三方達成mRNA疫苗項目合作，這項mRNA合作也實際驗證了蓬勃生物GCT CDMO業(yè)務大規(guī)模供應商業(yè)化項目的能力。蓬勃生物還在推進GMP產能建設。據東吳證券研究報告顯示，金斯瑞規(guī)劃到2024年蓬勃生物國內將具有超過3萬平方米的質粒及病毒生產廠房。而在海外則已規(guī)劃GMP質粒廠房與GMP病毒廠房，進一步鞏固其GCT CDMO業(yè)務在全球競爭中的領先優(yōu)勢。作為有著國內GCT領域最豐富項目開發(fā)與供應經驗的CDMO，蓬勃生物成為新一個“傳奇式成功”似乎不會太遠。不止于此，孵化出“傳奇”的金斯瑞并沒打算在創(chuàng)新藥的路上停下來的意思，據朱力透露，金斯瑞還在計劃孵化更多的創(chuàng)新項目，目前提上議程中的有合成生物學方向，而這也是從去年開始在海外受到關注和資本青睞的領域。朱力也再次強調，“我們不反對me-too，但是我們更追求me-better or me-best”。對期待更多傳奇的中國Biopharma產業(yè)而言，走過20年的金斯瑞的選擇，或許提供了一種答案。
文章來源：E藥經理人
