美股Biotech30年：四次上下行周期啟示錄

以下文章來源于：動脈新醫(yī)藥

2022年，每個人都討論“周期”，討論生物技術領域的“投資窗口”。

“窗口”可以被打開，意味著它在某個時候也會關閉。

如果我們評估生物科技板塊在美國股票市場的表現(xiàn)記錄，會發(fā)現(xiàn)，“窗口”打開和關閉了很多次，生物技術領域的投資窗口往往持續(xù)6到9個月。其價值周期出現(xiàn)的頻率也比想象的要高，即使只看大的周期，從1992年算起，至今30年，Biotech在美股已經經歷了四個明顯的上下行周期。

這些價值周期一如既往地是理解人類行為的極好指南。

回顧歷史上的上行和下行時期，有助于理解生物技術投資者今天的想法和行動。盡管過去的經驗可能無法準確地告訴我們，市場何時可能面臨大轉變，它不能告訴我們，寒冬何時結束，泡沫又何時破滅，但它肯定能夠引導更為理性的行為。

1992年是一個關鍵的節(jié)點，人們普遍認為，美股Biotech的黃金十年結束，也是美國第一個生物技術的上行周期結束。

美國證券交易所的生物技術指數(shù)（BTK 指數(shù)）忠實的記錄了1992年的泡沫和隨后發(fā)生的大崩盤。

1991年10月，BTK 指數(shù)的基準值是200，這一指數(shù)由15家公司組成，包括當時最知名的Amgen、Chiron、Biogen和Immunoex等，指數(shù)反映了整個行業(yè)的表現(xiàn)。

1992年1月，BTK曾達到223.92點的峰值。之后，隨著幾家生物技術公司的敗血癥新藥宣告失敗，投資者對生物技術奇跡失去了信心。1992年春天，泡沫破裂，生物技術投融資陷入寒冬，1995年3月，BTK更是跌至77.56的低點。

在1995年3月觸底之后，生物技術經歷了一次短暫的復蘇，美國灣區(qū)的生物技術公司如吉利德科學抓住了上市的機會。但1995年的反彈很弱，BTK 指數(shù)從未超過160點——仍然低于1991年的起點。

在經歷了幾年的低迷之后，這一波“寒冬”一直持續(xù)到1999年底，BTK指數(shù)終于超過了1991年10月的水平，用了7年時間回到起點——1999年底，生物技術再次成為華爾街的熱門話題時，BTK指數(shù)在200點左右波動。

但是，沉寂7年之后的這輪爆發(fā)威力十足。復蘇從1999年10月份開始，2000年1月開始加速。人們還沒有意識到真正發(fā)生了什么，生物技術公司在股市上的價值已經增加了兩倍，資本市場又經歷了一次像1991年那樣的狂熱。

BTK指數(shù)又一次忠實了記錄了這一后來被稱為“基因組學泡沫”的市場周期——2000年2月底，BTK指數(shù)52周內上漲了487% ，僅在1月和2月就上漲了273% 。兩個月內，有20家公司提交了 IPO 申請，這已經與1998年和1999年兩年上市的生物科技公司總數(shù)相當。

1999年末和2000年全年，美國有60多家生物技術公司上市?；蚪M學風潮鼓舞了灣區(qū)公司—— Tularik、 Caliper Technologies 和 Maxgen 等登陸資本市場，它們都是圍繞著基因組學、生物信息學和蛋白質組學等技術流行詞涌現(xiàn)出來的公司。

那時，資本市場已經開始厭倦互聯(lián)網公司和它們描述的前景，那些已經習慣于極端市場波動和對年輕“網絡公司”進行投機性投資的人，開始把賭注押在生物技術上，來自互聯(lián)網的資金大量涌入，創(chuàng)造了一種非理性繁榮。

在2000年的大部分時間里，在相當黯淡的市場中，生物科技股是一個亮點。但隨著互聯(lián)網泡沫破滅，科技股災難終于也波及到了生物科技領域，“基因組學泡沫”破滅了。

以Caliper Technologies為例，2000年2月，生物科技是華爾街最熱門的話題時，該公司股價接近每股200美元，2003年1月， Caliper 的股價跌到了3美元。大型生物科技股也表現(xiàn)不佳，基因泰克的股價下跌了38%。BTK指數(shù)則在2002年暴跌了大約40% 。

而且，在很多方面，生物技術公司和互聯(lián)網公司一樣沾上“污名”——盡管在頂峰時期估值極高，但兩類公司都沒有創(chuàng)造值得一提的收入。

互聯(lián)網泡沫破滅引發(fā)的股市崩盤在全球產生了巨大反響，引發(fā)了一段熊市時期。實際上，可以說，“寒冬”持續(xù)了十年左右——許多公司倒閉了，也讓許多高質量的創(chuàng)業(yè)項目缺乏資金以求生存和發(fā)展。直到今天，仍有觀點認為，當時的泡沫破滅標志著生物科技股有史以來最糟糕的時期，納斯達克指數(shù)用了15年時間才重返峰值。

2003年，生物技術公司曾經微弱反彈。2003年底的數(shù)據(jù)顯示，生物技術行業(yè)獲得了164億美元的新融資，比2002年增長了56% ，8家新的生物技術公司開始在納斯達克上市，此前連續(xù)5個季度沒有新股發(fā)行。納斯達克生物技術指數(shù)(NBI，Nasdaq Biotechnology Index)在2003年上升了46% 。

但是直到2010年代，一切才真正發(fā)生了變化，一系列事件再次點燃了生物技術投資。好時光終于再次來臨。人們認為，生物技術公司獲得資金的窗口，以及風險投資機構退出的窗口都已經打開。

2011~2015年，生物科技板塊領漲美股，并掀起了又一波科技浪潮。與此同時，大量生物技術公司的通過首次公開發(fā)行(IPO)涌入市場——2015年上半年有33家公司上市（占總數(shù)的近三分之一)，而2014年全年有74家公司上市。

生物科技股繼續(xù)走高，到了2014年，對泡沫的擔憂一直在上升。時任美聯(lián)儲主席珍妮特?耶倫(Janet Yellen)2014年7月曾指出，生物科技股的“估值指標似乎嚴重偏高”ーー這是對泡沫發(fā)出的警告。2015年3月，專業(yè)媒體Fierce Biotech 對讀者進行了一項非正式調查，發(fā)現(xiàn)超過一半的讀者認為行業(yè)已經進入了泡沫期。

2015年9月29日，《時代》雜志發(fā)文指出：4年來，生物科技初創(chuàng)公司大量IPO ，表現(xiàn)超過了幾乎所有其他行業(yè)，但是這場盛宴或許已經結束，生物技術泡沫可能終于破滅了。自2015年7月20日見頂以來，到當年9月底，納斯達克生物技術指數(shù)下跌27% 。通常，熊市是指價格在幾個月內下跌20% 或更多。到2016年6月底，12個月中，NBI指數(shù)則下跌39% 。

最后一個周期則始于2020年前后，人們熟知的“COVID-19泡沫”。2020年，在全球經濟衰退中，整個生物技術領域的融資活動突飛猛進，生物科技股指數(shù)全面強勁上揚。風險投資創(chuàng)下了230多億美元的歷史新高，較2019年業(yè)已強勁的融資額又增長了60% 以上。首次公開募股(IPO)的吸引力幾乎是前一年的三倍，超過一半是臨床前或臨床I期公司。

NBI指數(shù)在2020年全年攀升，并在2021年上半年保持穩(wěn)定。但在9月至11月中旬之間，這一數(shù)字下降了約10%。在整個2021年，生物技術股遭遇了歷史性的拋售，該行業(yè)的股票平均下跌超過50%。

2021年2月，已經有警告發(fā)出：當前階段與互聯(lián)網泡沫破滅最后階段非常相似，投資者只是押注于股價上漲，而絲毫沒有關注基本面估值，這是高水平的投機行為。

被稱為“COVID-19泡沫”終于和中國生物醫(yī)藥產業(yè)直接產生了同步關系，中國生物醫(yī)藥產業(yè)登上全球舞臺。一個數(shù)據(jù)是，2020年超過1億美元的私募融資中，近三分之一是由中國企業(yè)籌集的，而2019年，這一比例僅為七分之一。

理解美國的Biotech近30年的的四次上下行周期，有兩個關鍵詞，News-driven（重大事件驅動）和Bio-crazy（生物技術狂熱）。

回顧歷史上的幾次Bio-crazy，會發(fā)現(xiàn)，技術會改變，世界快速變化，但人類認知和行為在很多方面卻不會改變。

1991年，生物科技股票在短短幾個月內翻了兩番甚至三倍，生物技術統(tǒng)治了華爾街。分析認為，Amgen（安進）以連環(huán)好消息直接引發(fā)了91年的“繁榮”，引起了華爾街的注意。首先，1991年3月，安進公司贏得了一場專利之戰(zhàn)，拿到貧血藥 EPO 的控制權，這是當時市場上最賺錢的新藥之一。其次，安進的Neupogen獲得FDA批準，用于防止接受化療的人感染。

始于1999年秋天的基因組學泡沫則是因為幾起生物技術公司成功 IPO ，一下刺激了市場，再加上媒體對人類基因組計劃(Human Genome Project)的大肆報道，直接添了一把最旺的柴火。

1999年底，投資者開始對基因組學產生了興趣，那時，人類第22號染色體已經定序完成，成為第一條完成定序的染色體; 人類基因組的第10億個堿基已經測序; Celera Genomics 公司和學術界的合作即將以創(chuàng)紀錄的時間發(fā)表果蠅基因組序列。個人投資者剛剛才接觸到“基因組學”、“基因表達”或“單核苷酸多態(tài)性”等概念，但他們馬上對這些復雜技術的未來下大賭注。

毫不意外，當時，基因組學——研究基因如何控制疾病和發(fā)育——被視為藥物發(fā)現(xiàn)的一個新時代。投資者哄抬了 Celera、 Incel 和其他正在發(fā)現(xiàn)和申請基因專利的公司的股票。涉及基因組學各個方面的公司，研究人類基因的結構和功能，已經飆升到特別高的高度。科學家們說，繪制人類基因組的圖表——構成人類 DNA 的30億個化學對的整個序列——將給他們提供基因藍圖，以了解為什么人類易患某些疾病。最終，科學家們認為這些知識能夠幫助他們開發(fā)出治療各種疾病的創(chuàng)新療法。

從上世紀90年代初，生物技術的每一次變化都讓人興奮?；蚪M學、高通量測序、基因編輯等技術流行詞激動人心，潛在的革命性藥物正在研發(fā)讓產業(yè)人士摩拳擦掌。

正如重組 DNA 技術和單克隆抗體在20世紀80年代推動了新生的生物技術領域；基因組學在世紀之交統(tǒng)治了華爾街；2010年代，廉價的高通量測序，以及細胞和基因療法的出現(xiàn)又支撐了一個新的技術時代。

因為對新興技術的興奮，生物技術初創(chuàng)企業(yè)數(shù)量爆炸式增長，該行業(yè)年收入同樣飆升，這些都加強了對生物技術產業(yè)的樂觀情緒。技術將拯救世界，藥物革命將取得成功，這是行業(yè)的普遍前景，即使要比預期投入更長時間，更多資本。過去30年里，這一行業(yè)成立的基礎都是基于這樣的承諾。

資本市場對這些復雜技術的未來投下大額賭注。在最狂熱的時候，投資者似乎沒有意識到，他們可能需要相當長的一段時間才能看到基因組學研究、基因療法爆炸式增長所帶來的許多經濟利益。

熱切的投資者可能因此高估了技術的可行性，而低估了行業(yè)的復雜性。在基因組學最狂熱的投資窗口期，沒有人會問，基因組學是否能否最終提高了藥物發(fā)現(xiàn)的效率？需要幾年時間？能否最終導致新藥的出現(xiàn)？新藥多久才能得到FDA的批準？

但是令人沮喪的是，大多數(shù)技術變革是一種進化，讓人興奮的新藥研發(fā)革命似乎沒有發(fā)生。生物技術失敗的規(guī)律性讓人們逐漸認識到，生物技術是一項極為復雜的工作，遠未實現(xiàn)其早期的承諾。一個新的技術并不能像預期那樣，可以（或者說在短期內）創(chuàng)造無限的價值。

失敗不可避免。生物技術領域是否有重大的利好消息驅動了市場的上行期；長時間沒有正面事件，加上有一兩個重大失敗，下行周期就開始了。

這就是泡沫經常開始破裂的原因——有時候不是一些重大的、震撼市場的變化，而是這個高估行業(yè)背后的一根稻草。

當然，重大利好消息有一定規(guī)律，因為重大突破都是起源于基礎研究， 6 到 8 年會形成一個大循環(huán)，最近幾年，因為新技術的迭代更快，產業(yè)的周期出現(xiàn)的更加頻繁。

生物技術行業(yè)的價值周期出現(xiàn)的頻率比想象的要高，當然，它們并不總是與市場情緒聯(lián)系在一起。

一些看好生物技術的人士長期以來一直反對“泡沫”一說。他們認為，當下的生物技術行業(yè)已經成熟得多，行業(yè)基礎也比往任何時候都更加牢固。依賴新型療法，以及 FDA 傾向于批準更多創(chuàng)新藥物，越多越多的新藥上市，而且越來越多的有前景的藥物正在進行II期、III期的臨床試驗，其中一些終將獲得FDA的批準，并帶來銷售額。

此外，與1991-1992年生物技術的泡沫情況不同，當時投資者大量買進的是新藥開發(fā)的希望，如今許多公司已經顯示出實際效果。當時，真正成功的只有基因泰克公司和安進公司。現(xiàn)在，有很多公司都取得了極大的成功。

如果把Biotech的30年作為一個整體來看，變化是巨大甚至根本上的。一個基于利用生物學和技術的力量來改變世界的愿景，自從上世紀90年代人類基因組計劃以來就一直在流傳。也是從上世紀90年代開始，人們開始接受這個說法?，F(xiàn)在，人們已經達成了共識，21世紀是“生物學的世紀”，就像20世紀屬于物理學一樣。

在1990年代，制藥和生物技術是完全獨立的。今天，它真的是一個深深連接的共同體。當時，小分子仍然占主導地位，大型制藥公司幾乎完全專注于這種模式。蛋白質仍然是非常棘手的，抗體的人源化技術正在開發(fā)當中，但仍不完善?，F(xiàn)在，新的modality包括小分子、蛋白質（特別是單克隆抗體)、寡核苷酸(反義及多種形式的 RNA)，基因治療與基因組編輯，納米粒子等。

與之對應的是，現(xiàn)代制藥業(yè)的困境更加凸顯。那些價值數(shù)千億美元的大型制藥公司迫切需要新藥。2015年前，一批重磅藥物的專利已經過期，“專利懸崖”打擊了行業(yè)的利潤，而且將新藥推向市場的成本越來越高。

因此，即使投資者遠離了生物技術行業(yè)，大型制藥公司也不會。這一驅動力在2010-2015年的周期中起到了關鍵的作用。

2010到2014，生物科技股的漲幅超過了美國市場的任何其他板塊。2014年，醫(yī)療行業(yè)的 IPO 和并購支出均創(chuàng)下新紀錄，不僅僅是因為新技術，還因為隨著現(xiàn)有專利到期，以及研發(fā)成本不斷攀升，許多全球大型制藥公司迫切需要創(chuàng)新藥物。

此前生物科技公司大行情中，潮水退去后，板塊的超額收益基本上是從哪里來回哪里去。在2010-2015年的這波浪潮中，不同的是，雖然2015年以后，行業(yè)的差額收益也出現(xiàn)大幅回調，但總體上沒有像以前那樣完全回去，還可以保持在較高位置。驅動這波生物科技公司的主要力量，正是大量生物科技公司的新藥審批通過，以及由此帶來的并購效應。

謹慎而樂觀的聲音認為，華爾街總是會戳破泡沫，這不是個問題，問題是，何時以及隨之而來的下跌會有多嚴重。回調不可避免，市場還將會出現(xiàn)波動，但在因為行業(yè)的穩(wěn)固的基礎已經建立起來，現(xiàn)在不會再出現(xiàn)重大或劇烈的回調，比如像1992年那樣的嚴重崩盤。

30年，與其說是美股Biotech四次上下行周期啟示錄，不如說是人類行為啟示錄。

推動這一個個周期的是貪婪和創(chuàng)造力的有效結合。

記憶則是短暫的: 今天在這個行業(yè)工作的大多數(shù)投資者都沒有經歷過大的上下行周期，有的投資者除了牛市，什么都不知道。

市場的瘋狂在于每個人都認為能成為下一個Genentech、下一個Biogen，下一個Moderna。

當市場下跌時，投資者轉而購買安全資產，降低風險，生物科技股遭到大量拋售也就不足為奇了。這種負面情緒回流到私人市場——作為VC，通過公開市場的 IPO 退出變得更加困難，因此，如果投資者擔心他們退出的能力，生物技術初創(chuàng)公司首先融資就變得更加困難。

投資者如何才能避免更多伴隨科技繁榮而出現(xiàn)的波動呢？答案是他們可能做不到。他們必須認識到，市場的運行并不是平穩(wěn)的、漸進的，而是突然爆發(fā)出的熱情和絕望。投資者爭相從新技術中獲利，然后在危機來臨時爭相避難。

令人興奮的新技術承諾會改變世界，但是你需要快速行動，以防機會消失——趁著陽光燦爛的時候大賺一筆。在樂觀和狂熱的大環(huán)境下，人們總是傾向于更加樂觀和狂熱，理性并不起多大作用，而是讓位于狂熱、混亂和貪婪。只有當撞了南墻之后，人們才會重拾理性，但又可能變得過度悲觀謹慎。

生物技術行業(yè)總是突然興奮，隨之而來的是繁榮和泡沫，然后就是失望和寒冬，周而復始。

不過，人們可以從過去幾年的經驗中吸取教訓，避免犯一些明顯的錯誤。一個出發(fā)點是理解生物技術行業(yè)和互聯(lián)網革命的方式，以及它們的不同之處。

從2000年后，互聯(lián)網泡沫和生物科技泡沫總是如影隨形，當投資人的錢從互聯(lián)網出來以后，他們需要尋找下一個讓他們感到激動的領域。1999-2000年互聯(lián)網泡沫的余波很快就伴隨著2000-2001年的基因組學泡沫。

一個明顯的共同特征是創(chuàng)業(yè)文化。聰明的生物學家和聰明的計算機科學家一樣受到市場的激勵。而且，兩個行業(yè)都有類似的意愿，愿意為追求高回報而承擔巨大風險。

但是，這兩個行業(yè)也大不相同。硅谷的企業(yè)家喜歡吹噓他們的“互聯(lián)網時間”，他們的產品壽命是以“月”，而不是以“年”來衡量的。相比之下，在生物技術領域，情況完全不同，藥物發(fā)現(xiàn)仍然是一門藝術，它依賴于判斷、本能和經驗，必須在有限的知識和經驗的迷霧中做出決定。企業(yè)需要10年的研究和開發(fā)，才能在實驗室取得突破性成果，并最終研制出可商業(yè)化的藥物。

我們應該明白，生物技術不會產生任何即時的“殺手級應用程序”。在這個行業(yè)，沒有人能一夜暴富。加入這個行業(yè)的人都應該是長期投資者。

這或許就是這30年教給我們的最簡單的道理。

另外一個簡單的道理就是：歷史有其運行規(guī)律，不會簡單重復，但是人類會重復其行為。