2023年4月中旬，AACR大會在美國佛羅里達(dá)州火熱召開，除了百濟(jì)恒瑞等上市公司，不少ipo前的企業(yè)也都參與了進(jìn)來。創(chuàng)新藥圈子很久沒有這么熱鬧了。
但這份熱鬧不屬于主會場，反倒是在會議中心對面的酒店。
在那邊的會議室里，擠滿了來自輝瑞、禮來、阿斯利康、諾華、輝瑞，基本是排名前十的MNC，他們聚攏成一個(gè)個(gè)圈子，低調(diào)而熱烈地交流中。他們約見的對象一般是有潛在合作機(jī)會的biotech，在見面之前已經(jīng)有一些交流，這次則是oncology head級別的高層之間的會面。
今年，全球創(chuàng)新藥行情有所回暖，但中國生物醫(yī)藥行業(yè)的寒冬還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有過去。除了外界因素，創(chuàng)新疲軟也是不爭的事實(shí)，許多一級市場投資人拿著錢卻找不到亮眼的新風(fēng)口。“感覺藥企也是不知道哪些靶點(diǎn)可以做，想去AACR大會現(xiàn)場看看有什么方向值得關(guān)注，所以今年參會的熱情很高?！币晃回?fù)責(zé)立項(xiàng)的藥企研發(fā)人士說。
不過，每次行業(yè)里各種會議，論壇內(nèi)容大多時(shí)候只是陪襯，線下的約見才是各種會議的真諦。往往一些震動(dòng)行業(yè)的大deal，都是從這些小范圍圈子交流所誕生的。
上述研發(fā)人士也約了若干個(gè)海外大廠高管，他來的時(shí)候沒有看到太多人，只有兩三位MNC的代表在會議室里等他。會面的過程也比較嚴(yán)肅和緊湊，似乎沒有什么好的反饋。
和黃醫(yī)藥副總裁戴廣袖在壁報(bào)會場上看到一家美國同行也展示了他們的BTK抑制劑的數(shù)據(jù)，“我們覺得他們的數(shù)據(jù)還需要商榷，就和他們面對面討論。討論過后，他們覺得自己的結(jié)論下得倉促，準(zhǔn)備回去再好好看看對比數(shù)據(jù)。我覺得這種討論挺好的?！奔词箾]有啥業(yè)務(wù)可談，聊聊大家在做的事情，也算是一種行業(yè)沒那么熱的時(shí)候給自己的一份安慰。
創(chuàng)新藥，終究是一個(gè)和大眾隔絕的圈子，沒有公眾的參與，便只剩下這種一年一度的行業(yè)盛會，來加強(qiáng)同行之間的交流。不知道AACR舉辦、藥企之間的互動(dòng)加速，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的好戲后面會不會越來越多。
-01-當(dāng)ADC成風(fēng)口
搞科研也有流行風(fēng)向，今年業(yè)界對免疫療法尤其是免疫檢查點(diǎn)的熱情明顯下降，吹起了ADC的風(fēng)。
8201的臨床革命就像是一座燈塔，吸引著全球的生物醫(yī)藥公司競相涌進(jìn)來。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球共有156款A(yù)DC藥物處于臨床研發(fā)階段。而且，在短期內(nèi)其他技術(shù)研究乏善可陳的情況下，ADC的熱潮可能要持續(xù)相當(dāng)長一段時(shí)間。
AACR在選口頭報(bào)告的時(shí)候也會有傾向性的滿足聽眾的需求，所以會把ADC報(bào)告盡量多安排一些。柏思薈統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在本次AACR中，與ADC藥物相關(guān)詳情信息多達(dá)470條。其中，有 5 款產(chǎn)品入選 Late-breaking Research。
國產(chǎn)ADC表現(xiàn)出強(qiáng)烈的爆發(fā)力，多家藥企在Her2 、Trop2和Claudin 18.2熱門靶點(diǎn)有所布局，除了單靶點(diǎn)藥物，還有百奧賽圖的雙抗ADC Her2 x Trop2 ADC。
但藥企一擁而上之后，靶點(diǎn)扎堆、同質(zhì)化競爭嚴(yán)重問題很難避免。
業(yè)內(nèi)人士稱認(rèn)為，“未來在ADC市場上的競爭很難有差異化，首先靶點(diǎn)就很重合，再加上大家采用的毒素分子無非是MMAE和DXD。在此基礎(chǔ)上，有人調(diào)調(diào)毒素，有人調(diào)調(diào)連接子。反正已經(jīng)有成功的先例，跟著跑就是了?！边@也是本屆AACR上ADC風(fēng)頭最盛，但沒有引起行業(yè)震撼的原因。
縱有千難萬難，藥企也不是束手無策。艾伯維的免疫ADC今年沒有在AACR上展示，卻讓前述關(guān)注ADC的業(yè)內(nèi)人士“念念不忘”。艾伯維將糖皮質(zhì)激素類藥物偶聯(lián)到治療性抗體，讓ADC發(fā)揮出抗體和激素類藥物的效果，把ADC的概念拓展到自免領(lǐng)域，“這是比較有意義的創(chuàng)新”。
基于ADC布局者的巨大基數(shù)，即使突破性創(chuàng)新仍是需要天時(shí)地利人和的小概率事件，ADC大闖關(guān)的結(jié)果還是值得期待的。
-02-創(chuàng)新疲軟
熱鬧歸熱鬧，ADC尚且沒有驚艷的數(shù)據(jù)，其他在AACR上首次披露的新型療法要么還在早期，要么數(shù)據(jù)還不夠重磅。
比如KRAS靶點(diǎn)、P53抑癌基因取得突破，HER2 ADC DS-8201橫空出世那般的驚艷亮相，在今年AACR上并沒有重演。各路技術(shù)百花齊放下，如今需要有更多“革命性”的東西，才能刺激到每天都泡在這個(gè)領(lǐng)域里的從業(yè)者。
不過，放眼整個(gè)行業(yè)，技術(shù)發(fā)展限制導(dǎo)致的創(chuàng)新疲軟，可能是全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都在面臨的難題。
在過去二十年，自身免疫性疾病及抗腫瘤領(lǐng)域很多現(xiàn)象級的暢銷藥出現(xiàn)。例如抗體藥物修美樂(阿達(dá)木單抗)，十年累計(jì)銷售額近2000億美元；PD-1和PD-L1加起來的市場，未來也會超過3000億美元以上。
但這兩個(gè)超級單品，歸根結(jié)底都是革命性的產(chǎn)品解決了某個(gè)大的適應(yīng)癥里幾乎全部的問題，而如今，一者是一項(xiàng)適應(yīng)癥，不同的技術(shù)都能做出來成就，放到臨床數(shù)據(jù)上也是大差不差，沒有誰個(gè)子極其拔尖；另一邊，能挖掘的“大適應(yīng)癥”如今都挖掘的差不多，沒有那么多的患者能去繼續(xù)早就制藥公司百億千億的神話。
只有基礎(chǔ)研究撕開口子，產(chǎn)業(yè)端才會大放光彩。
這些“大藥”的出現(xiàn)，是基于過去三四十年生命科學(xué)突破及生物技術(shù)的快速發(fā)展，在完成零的突破后迎來的一波紅利期。如今低垂的果實(shí)已經(jīng)被摘的差不多了，全世界的學(xué)術(shù)界的基礎(chǔ)研究進(jìn)入攻堅(jiān)期。
一位業(yè)內(nèi)人士舉了幾個(gè)例子，“眾所周知代謝障礙與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但是代謝有很多開關(guān)，到底抑制哪個(gè)開關(guān)更重要，大家都不是很清楚。免疫抑制劑的開發(fā)也遇到相似問題，我們幸運(yùn)地找到了PD-1，打開了免疫療法的大門，但其他免疫點(diǎn)哪個(gè)是大河，哪個(gè)是溪流，現(xiàn)在還不清楚。蛋白降解技術(shù)本身已經(jīng)不是問題了，降解劑的成藥性開發(fā)仍然是難題?！?/span>
業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，我國生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究更加薄弱一些，比如今年AACR上關(guān)于基礎(chǔ)研究的壁報(bào)大多數(shù)來自海外。
戴廣袖覺得國內(nèi)基礎(chǔ)研發(fā)生態(tài)有向好的跡象，參會的華人面孔不只是來自制藥公司，還有一些來自醫(yī)院和學(xué)校的研究者。“藥企和醫(yī)院的合作形式多樣，臨床醫(yī)生也有更多的意愿參與一些早期研究，這就是一個(gè)很健康的生態(tài)?！?/span>
-03-等風(fēng)來
今年AACR上，mRNA、KRAS關(guān)注度也不小。
mRNA企業(yè)帶著將所有疫苗升級一遍的野心，從新冠疫苗，一路拓展到流感疫苗、RSV疫苗、癌癥疫苗領(lǐng)域。mRNA三巨頭CureVac、BioNTech和Moderna均有布局，Moderna進(jìn)展最快。
今年年初，Moderna的RSV mRNA疫苗三期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，保護(hù)率數(shù)據(jù)顯得比上不足比下有余。Moderna又公布了mRNA流感疫苗三期臨床，有效性無法碾壓對照組的滅活疫苗，不良反應(yīng)率高出22%。
相比起來，mRNA癌癥疫苗還有一些存在感。在AACR上，Moderna/默沙東公布了癌癥疫苗mRNA-4157/V940聯(lián)合K藥治療黑色素瘤的IIb期結(jié)果。結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用K藥相比，聯(lián)合治療將復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。
mRNA技術(shù)恐怕很難復(fù)制在新冠治療領(lǐng)域的成功，但延續(xù)著新冠疫苗的熱度，至少想象空間是巨大的。
令一位長期關(guān)注此賽道的從業(yè)者意外的是，今年KRAS靶點(diǎn)熱度極高。
KRAS基因突變十分常見，大約在1/7的人類癌癥中可以檢測到這一突變。胰腺癌中KRAS突變頻率最高，超過85%；其次是結(jié)直腸癌，大約40%，非小細(xì)胞肺癌和膽管癌，分別約為30%和20%。
KRAS一度被稱之為不可成藥的靶點(diǎn)。自1984年KRAS突變首次在肺癌中被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過四十余年艱苦的基礎(chǔ)和應(yīng)用癌癥研究，第一款KRAS-G12C靶向藥物Sotorasib(Lumakras)才橫空出世。
在AACR大會上，KRAS靶點(diǎn)的關(guān)注點(diǎn)密集出現(xiàn)。先是紐約大學(xué)Dafna Bar-Sagi博士在全會上發(fā)表了以“攻克KRAS：40年的探索”為主題的演講，她分享了KRAS治療進(jìn)展——除了小分子抑制劑，研究人員正在努力開發(fā)針對KRAS突變腫瘤的其他療法，如過繼細(xì)胞療法和針對突變形式蛋白的疫苗。她還提到下一個(gè)障礙將是這些療法產(chǎn)生的耐藥性，然后設(shè)計(jì)克服耐藥性的新方法。
應(yīng)用性研究進(jìn)展也不斷，信達(dá)生物/勁方醫(yī)藥以口頭報(bào)告形式公布KRASG12C抑制劑IBI351單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的1期臨床研究結(jié)果。禮來公司（Eli Lilly）公布了其KRAS G12C抑制劑LY3537982的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。安斯泰來布局占突變比例更高的KRAS G12D賽道，在大會上介紹了其靶向KRAS G12D突變體的蛋白降解劑。
加科思有一場關(guān)于KRAS Multi靶點(diǎn)的壁報(bào)，龍偉本來想講兩個(gè)小時(shí)結(jié)束，然后逛逛其他壁報(bào)。沒想到講了三個(gè)半小時(shí)，直到12點(diǎn)，展臺前絡(luò)繹不絕，不乏大型MNC前來交流?！盎蛟S因?yàn)镵RAS靶點(diǎn)本身太熱了，一旦取得突破，大家都會關(guān)注”，龍偉猜想。
對于這些尚不成熟的靶點(diǎn)，龍偉反而很樂觀。
“KRAS、P53、STING等靶點(diǎn)是有可能出現(xiàn)重磅藥的，它們跟腫瘤關(guān)系的密切程度就決定了其潛能，不是為了新而新。包括疫苗，我很認(rèn)同疫苗的可能性，人體的免疫系統(tǒng)能夠殺死腫瘤，而mRNA疫苗能激活免疫系統(tǒng)。我悲觀的地方在于，生物醫(yī)藥行業(yè)還沒找到更好的工具打通路徑，我樂觀的地方在于，從生物技術(shù)上來看我們不是束手無策。”
吳妮 | 撰文
舊夢 | 編輯
文章來源：深藍(lán)觀
