多肽-藥物偶聯物（PDC, Peptide-Drug Conjugate）是一類藥物分子，它將多肽與另一種治療劑分子以共價方式結合來產生新化合物。
通過將多肽與另一種分子（例如化療藥物或診斷成像劑）結合，所得分子可以特異性靶向表達受體的細胞，使得PDC成為腫瘤治療和診斷的新模態(tài)。
01
PDC 的特征及抗腫瘤功效
PDC 的靶向機制與許多因素有關，受體的功能決定作用機制。與 ADC （抗體-藥物偶聯物）類似，歸巢肽靶向細胞膜表面，觸發(fā)受體介導的藥物內吞作用和內化作用。PDC 和 ADC在概念上相似，但具有截然不同的結構和屬性?？贵w具有更高的特異性和更長的半衰期，而歸巢肽具有更好的載藥效能和組織穿透能力。PDC和ADC的比較如表1所示。
表1. PDC與ADC的屬性對比
PDC 中使用的肽可分為兩類：細胞穿透肽 (CPP, cell-penetrating peptides) 和細胞靶向肽 (CTP, cell-targeting peptides)。
CPPs 跨細胞膜的攝取機制尚不完全清楚。據報道，一些 CPP 通過能量依賴性細胞過程（如內吞作用或受體介導的攝?。┐┻^細胞膜，而其他 CPP 使用能量獨立的非內吞易位途徑。然而，由于其低細胞特異性，CPPs 的廣泛應用受到限制。相反，CTP 是理想的載體分子，因為它們具有與 mAb 類似的能力。它們以高親和力結合腫瘤細胞表面過度表達的受體。
盡管兩種多肽-藥物偶聯物已被 FDA 批準用于治療和診斷癌癥，但針對過表達受體的新型肽-藥物偶聯物的開發(fā)仍然非常具有挑戰(zhàn)性。
02
PDC 靶向受體與接頭
PDC最常靶向的受體包括：
· 整合素（Integrins）
· 表皮生長因子受體 （EGFR，Epidermal Growth Factor Receptors）
· G蛋白偶聯受體（GPCR, G Protein-Coupled Receptors）
· 神經肽Y受體（NPYR, neuropeptide Y Receptors）
· 鈴蟾肽受體（Bombesin Receptor）
· 生長抑素受體 （SSTR，Somatostatin Receptors）
PDC結構中的常見接頭主要類型以及裂解方式包括：
腙（Hydrazone）；裂解方式：酸解
二硫鍵化合物（Disulfide）；裂解方式：還原
偶氮化合物（Azo）；裂解方式：還原
酯（ester）; 裂解方式：酸堿催化水解或酶解
氨基甲酸酯（carbamate）；裂解方式：酶解
酰胺（Amide）；裂解方式：酶解
03
PDC 主要載荷
每個 PDC 的核心都是細胞毒性治療劑載荷。多肽載體和接頭結構提供了 PDC 的選擇性，但藥物是實現PDC功效的全部希望。
在許多情況下，PDC中的“藥物”是指細胞毒性（化療）抗癌劑，但也可以指廣譜的活性治療成分。放射性核素與肽的結合，可以產生癌癥診斷或 PRRT （肽受體放射性核素治療，peptide receptor radionuclide therapy）的分子。 此外，硼等非放射性分子可用作載荷，以生成硼中子俘獲療法 (BNCT) 的 PDC。PDC中經常使用的載荷包括：
3.1 化療藥物
目前有超過 250 種 FDA 批準的藥物用于治療惡性腫瘤 (參見Cancer.gov)，這些經典的化學治療藥物很多由于其強大的細胞毒性而具有很強的藥理活性。
結合DNA的化療藥物
PDC 中使用的化療藥物可根據其一般作用方式進行分類。第一組分子與細胞 DNA 或 DNA-蛋白質復合物結合并相互作用，因此轉錄和 DNA 復制受到干擾，實現細胞凋亡的誘導。
這些藥物包括金屬絡合物、喜樹堿 (CPT, Camptothecin)、蒽環(huán)類藥物，諸如柔紅霉素 (DAU，daunorubicin) 和多柔比星 (DOX，doxorubicin) 等（圖1），這些高效分子被廣泛應用在 PDC 中。例如靶向 SSTR2（生長抑素受體2） 的奧曲肽（octreotide）通過酯連接體與 DOX 或 2-吡咯啉-DOX 偶聯，并在體內對靶向腫瘤細胞表現出選擇性毒性。
圖1. 通過結合DNA起效的化療小分子藥物Camptothecin（喜樹堿）, daunorubicin（柔紅霉素）和Doxorubicin（多柔比星）化學結構
抑制DNA合成化療藥物
第二類經常使用的細胞毒素化合物，通過抑制 DNA 生物合成來實現細胞毒性。這些與天然代謝物結構相似的抗代謝物（antimetabolite），例如脫氧胞苷的核苷類似物吉西他濱（gemcitabine）或抑制二氫葉酸還原酶的葉酸衍生物甲氨蝶呤 (MTX, methotrexate)（圖2），在抗癌細胞過程中表現出強大的效力。
圖2. 抗代謝物細胞毒素化合物Gemcitabine（吉西他濱）和Methotrexate（甲氨蝶呤）化學結構
抗有絲分裂劑
第三組化學治療劑由作用于微管的抗有絲分裂劑（anti-mitotic agents）組成。例如抑制微管解聚的紫杉醇 (PTX，paclitaxel，圖3)和抑制微管蛋白聚合的長春花生物堿類似物。
圖3. 紫杉醇化學結構
3.2 放射性核素
化療藥物中，放射性核素是 PDC 中的第二大有效載荷組，可用于與癌癥相關的診斷和治療兩大模態(tài)。標記有正電子發(fā)射放射性同位素的PDC，如氟 18 (18F)、銅 64 (64Cu) 和鎵 68 (68Ga)可以用作 PET （正電子發(fā)射斷層掃描）顯像劑，標記有伽馬射線放射性同位素的PDC，例如锝 99m (99mTc) 和碘 123 (123I)，可用于單光子發(fā)射計算機斷層掃描 (SPECT)。通過與腫瘤細胞上的靶向受體結合，可以精確定位惡性組織。
除了診斷方法外，如果使用 β 發(fā)射核素、俄歇電子發(fā)射（Auger electron-emitting）核素或 α 發(fā)射核素，也可以在治療環(huán)境中使用放射性核素標記的 PDC治療腫瘤。
放射性核素的選擇在很大程度上取決于目標腫瘤或轉移灶的大小。最常用的放射性核素是銦 111 (111In)、釔 90 (90Y) 和镥 177 (177Lu)。迄今為止最成功的治療性肽放射性藥物是 177Lu-DOTA-TATE。在晚期中腸神經內分泌腫瘤患者中，與高劑量奧曲肽長效可重復治療相比，177Lu-DOTA-TATE 治療可獲得更長的無進展生存期和顯著提高的緩解率。
歐盟委員會于 2017 年 10 月批準了 177Lu-DOTA-TATE (Lutathera?)， 2018 年 1 月獲得了 FDA 的批準。這一進展證明了受體介導的藥物遞送方法在癌癥治療中的巨大潛力，被認為是該領域肽基醫(yī)學和個性化醫(yī)學道路上的一個重要里程碑。
04
PDC 市場分析
4.1 PDC全球市場推動因素
慢性病患病率增加
癌癥、糖尿病和自身免疫性疾病等慢性疾病，由于其復雜的性質以及難以靶向特定細胞或組織，通常難以使用傳統(tǒng)藥物治療。
多肽-藥物偶聯物提供了一種更有針對性的治療方法，可以更精確地遞送藥物有效載荷并降低副作用的可能性。慢性病的日益流行正以多種方式推動多肽-藥物偶聯物的開發(fā)和使用。
據世界衛(wèi)生組織稱，慢性病約占全世界所有死亡人數的 71%，僅心血管疾病每年就造成 1790 萬人死亡。同樣，美國醫(yī)院協會報告稱，約有 1.33 億美國人（占總人口的近 50%）患有至少一種慢性疾病，例如心臟病、高血壓或關節(jié)炎。這一數字在過去十年中增加了 1500 萬，預計到 2030 年將增加到 1.7 億。
研發(fā)活動增加
制藥行業(yè)正在大力投資多肽藥物的研發(fā)，引領了新藥和創(chuàng)新藥物的發(fā)展。各大制藥公司正在投入大量資金研究和開發(fā)多肽藥物偶聯物。
4.2 PDC主要趨勢
靶向治療需求上升
對靶向治療的需求不斷增長是全球多肽-藥物偶聯物市場的主要趨勢之一。
更精確的靶向療法的開發(fā)，可以使一系列疾病得到更有效和更安全的治療，例如乳腺癌，由于其非選擇性性質，傳統(tǒng)的乳腺癌化學療法通常會引起不良副作用。多肽-藥物偶聯物已顯示逐漸成為乳腺癌靶向治療的選擇。
4.3 PDC開發(fā)協作與伙伴關系
制藥公司之間的協作和伙伴關系在PDC的開發(fā)中變得越來越普遍。這些伙伴關系使公司能夠利用各自的專業(yè)知識和資源來加速新療法的開發(fā)。例如Bicycle Therapeutics 和 Genentech合作開發(fā)新的肽基癌癥療法，將 Bicycle 在多肽藥物偶聯物方面的專業(yè)知識與 Genentech 在腫瘤學研發(fā)方面的專業(yè)知識結合起來。
阿斯利康 (AstraZeneca) 和 Bicycle Therapeutics也達成了合作關系，共同開發(fā)用于呼吸系統(tǒng)和心血管疾病的PDC，融合了阿斯利康 (AstraZeneca) 在藥物開發(fā)和商業(yè)化方面的專業(yè)，以及Bicycle 在PDC方面的專業(yè)。
Ipsen 和 EpiVax Oncology合作開發(fā)新的肽基的癌癥療法；輝瑞和 GlycoMimetics同樣實現了合作，共同開發(fā)肽基藥物的血液疾病療法。
4.4 PDC模態(tài)
全球PDC市場可分為治療性和診斷性。由于對治療各種疾病的靶向療法的需求不斷增加，治療領域目前在市場上占據主導地位。
腫瘤學：由于腫瘤學領域對肽基療法的高需求，腫瘤PDC治療領域占據了市場主導地位。
代謝紊亂：PDC被用于治療代謝紊亂，如糖尿病和肥胖癥。
心血管疾?。篜DC開發(fā)用于治療心血管疾病，例如高血壓和心力衰竭。
傳染?。篜DC也在治療艾滋病和肺結核等傳染病領域得到應用。
4.5 PDC市場區(qū)域特點
從地理角度來看，北美一直是全球PDC市場的主導區(qū)域，主要因素包括：
成熟的制藥公司：北美是一些世界上最大的制藥公司的所在地，這些公司在多肽藥物偶聯物的開發(fā)上投入了大量資金。這些公司擁有資源和專業(yè)知識，可以在最佳周轉時間內將新療法推向市場。
慢性病高發(fā)：北美地區(qū)癌癥、糖尿病、心血管病等慢性病高發(fā)，需要長期治療。多肽藥物偶聯物提供有針對性和個性化的治療選擇，使其成為患者和醫(yī)療保健提供者的首選。
有利的監(jiān)管環(huán)境：監(jiān)管機構已經為PDC的審批制定了明確的指南和流程，制藥公司更容易將新產品推向市場。
亞太地區(qū)是全球多肽藥物偶聯物市場增長最快的部分，主要因素包括：
對靶向治療的需求不斷增長：由于慢性病患病率上升以及對更有效和更安全治療的需求，亞太地區(qū)對靶向治療的需求正在增加。
增加對醫(yī)療保健的投資：亞太地區(qū)的政府和私人組織正在大力投資醫(yī)療保健基礎設施和研發(fā)。 這項投資推動了一系列疾病的創(chuàng)新療法的開發(fā)，包括多肽-藥物偶聯物。
有利的監(jiān)管環(huán)境：亞太地區(qū)的監(jiān)管環(huán)境越來越有利于多肽藥物偶聯物的開發(fā)和商業(yè)化。監(jiān)管機構正在為批準這些療法制定更明確的指南和流程，使制藥公司更容易將新產品推向市場。
預計2023年全球多肽藥物偶聯物市場規(guī)模為8.6億美元，全球PDC市場2022 年至 2030 年的復合年增長率 (CAGR) 預計為 13.7%。
4.6 PDC 重要參與者
PDC市場的重要參與者包括：
Novartis AG, AstraZeneca, Bicycle Therapeutics, Cybrexa Therapeutics, Esperance Pharmaceuticals, Oncopeptides AB, Pepgen Corporation, Soricimed Biopharma, Theratechnologies, Pfizer Inc, Validus Pharmaceuticals LLC, Antisense Therapeutics, Midatech Pharma PLC, Ipsen Pharma, Chiasma Inc., Peptron Inc., Crinetics Pharmaceuticals, Dauntless Pharmaceuticals, Camurus AB, Teva Pharmaceuticals Inc., Pharmaspur, Aspireo Pharmaceuticals, Ionis Pharmaceuticals Inc, Midatech Pharma Plc等。
參考資料：
[1] He, Q. et al. Tumor microenvironment responsive drug delivery systems. Asian J Pharm Sci. 2020, 15, 416-448.
[2] Jin, Y. et al. New technologies bloom together for bettering cancer drug conjugates. Pharmacol Rev. 2022, 74, 680-711.
[3] Vrettos, E. I. et al. Development of programmable gemcitabine-GnRH pro-drugs bearing linker controllable “click” oxime bond tethers and preclinical evaluation against prostate cancer
Eur J Med Chem. 2021, 211, Article 113018.
[4] Wang, J. Targeted delivery of a ligand?drug conjugate via formyl peptide receptor 1 through cholesterol-dependent endocytosis. Mol Pharm. 2019, 16, 2636-2647.
[5] Sangtani, A. et al. Nanoparticle-peptide?drug bioconjugates for unassisted defeat of multidrug resistance in a model cancer cell line. Bioconjugate Chem. 2019, 30, 525-530.
[6] Fu, C. et al. Peptide–drug conjugates (PDCs): a novel trend of research and development on targeted therapy, hype or hope? Acta Pharmaceutica Sinica B. 2023, 13, 498-516.
[7] Thorén, P. E. G. et al. Membrane destabilizing properties of cell-penetrating peptides. Biophys. Chem. 2005, 114, 169–179.
[8] Weidmann, A. G. et al. Targeted chemotherapy with metal complexes. Comments Mod. Chem. A Comments Inorg. Chem. 2014, 34, 114–123.
[9] Wall, M. E. et al. Camptothecin and taxol: from discovery to clinic. J. Ethnopharmacol. 1996, 51, 239–254.
[10] Minotti, G. et al. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol. Rev. 2004, 56, 185–229.
[11] Engel, J. B. et al. Targeted therapy with a cytotoxic somatostatin analog, AN-238, inhibits growth of human experimental endometrial carcinomas expressing multidrug resistance protein MDR-1. Cancer. 2005, 104, 1312–1321.
[12] Galmarini, C. M. et al. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol. 2002, 3, 415–424.
[13] Chan, E. S. L. et al. Mechanisms of action of methotrexate. Bull Hosp Jt Dis. 2013, 71, 5–8.
[14] Xiao, H. et al. Insights into the mechanism of microtubule stabilization by Taxol. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 10166–10173.
[15] Zhou, X. J. et al. Preclinical and clinical pharmacology of vinca alkaloids. Drugs. 1992, 44, 1–16.
[16] Bhattacharyya, S. et al. Metallic radionuclides in the development of diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals. Dalton Trans. 2011, 40, 6112–6128.
[17] Thundimadathil, J. Cancer treatment using peptides: current therapies and future prospects. J. Amino Acids. 2012, 967347.
[18] Strosberg, J. et al. Phase 3 trial of 177Lu-dotatate for midgut neuroendocrine tumors. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 125–135.
[19] Shivarkar, A. et al. The Global Market Landscape For Peptide Drug Conjugates. Bioprocess Online. 17, 03, 2023.
聲明：本文觀點僅代表作者本人，不代表煜森資本立場，歡迎在留言區(qū)交流補充；如需轉載，請務必注明文章作者和來源。如涉及作品內容、版權和其它問題，請在本平臺留言，我們將在第一時間刪除。
來源：藥智網 ，作者骎丹翼
