核素藥物的起源可以追溯到20世紀(jì)中葉，第一個(gè)核素藥物“放射性碘131(I-131)”被用于治療甲狀腺癌。
20世紀(jì)60年代至70年代中期，隨著可編程計(jì)算機(jī)和掃描成像技術(shù)的引入，核素成像更為普及，核素藥物的應(yīng)用和研究形成了規(guī)模化。
核素藥物具有高靈敏度、高特異性和低毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤診斷和治療、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨科疾病診斷與治療、內(nèi)分泌疾病的診斷和治療等方面，具有廣泛的應(yīng)用前景。
01
核素藥物發(fā)展的里程碑事件
1946年：首次成功將放射性物質(zhì)注射到人體內(nèi)治療腫瘤
1946年，美國(guó)喬治亞理工學(xué)院的生物物理學(xué)家約翰·勞什敏（John H. Lawrence）和他的團(tuán)隊(duì)，首次成功地將放射性物質(zhì)注射到人體內(nèi)治療腫瘤，這一歷史性事件被認(rèn)為是核素藥物的發(fā)展里程碑之一。
圖1 Dr. John H. Lawrence, 1904/1/7 –1991/9/7
圖片來(lái)源：wikipedia
當(dāng)時(shí)，約翰·勞什敏從醫(yī)學(xué)物理學(xué)家海曼達(dá)（Hal Anger）那里獲得了一個(gè)原型掃描儀，該儀器可以精確地探測(cè)放射性同位素在人體內(nèi)的位置，這一技術(shù)在當(dāng)時(shí)還是十分新穎的。勞什敏研究核素藥物的目的是在體內(nèi)定位腫瘤，然后使用放射性物質(zhì)進(jìn)行治療，最終達(dá)到治療和較低的副作用的平衡。
他和他的團(tuán)隊(duì)在1946年開(kāi)始了人體實(shí)驗(yàn)，最初使用的是放射性磷，然后在磷治療的基礎(chǔ)上嘗試了放射性鈾、銀和鉀。
1950~1960年代：核素藥物開(kāi)始被廣泛地應(yīng)用于診斷
這一時(shí)期，放射性核素藥物開(kāi)始被廣泛地應(yīng)用于診斷和治療。其中最顯著的例子是使用放射性碘-131（I-131）進(jìn)行甲狀腺掃描和治療。
除了在甲狀腺疾病中的應(yīng)用，放射性核素藥物還在其他領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。例如，骨掃描使用放射性核素藥物來(lái)檢測(cè)骨骼中的異常，如腫瘤、骨折和骨髓炎等疾病。放射性核素藥物還被用于檢測(cè)心臟疾病的心肌灌注和肺部疾病的通氣和血流。
同一時(shí)期，麻省理工學(xué)院的戈登-布朗內(nèi)爾建造了第一個(gè)利用正電子湮滅作為成像工具的檢測(cè)器裝置，這是未來(lái)PET掃描儀的先驅(qū)。
圖2 Gordon L. Brownell
圖片來(lái)源：news.mit.edu
1983年：FDA批準(zhǔn)了首個(gè)放射性藥物治療晚期骨髓癌----鈷-60（Co-60），標(biāo)志著核素藥物向治療領(lǐng)域延伸
鈷-60是一種放射性同位素，可以發(fā)射γ光和β粒子，被廣泛用于腫瘤放療和放射性同位素治療。此舉標(biāo)志著放射性藥物治療癌癥邁出了重要的一步，對(duì)癌癥治療和全球醫(yī)學(xué)健康發(fā)展有著重要的歷史意義。
鈷-60的批準(zhǔn)，使放射性藥物正式成為治療癌癥的一種重要手段。這項(xiàng)工作為全球醫(yī)學(xué)健康發(fā)展創(chuàng)造了先例，并極大地推動(dòng)和促進(jìn)了放射性藥物的研究和應(yīng)用。同時(shí)，也為治療癌癥的多元化提供了新的治療思路和手段，改善了癌癥患者的療效和生命質(zhì)量。
1998年：FDA批準(zhǔn) MIBI(99mTc-sestamibi) 用于乳腺癌檢測(cè)，標(biāo)志著核素成像技術(shù)進(jìn)入了一種新的發(fā)展階段
1987年，Muller等首次報(bào)道了99mTc-sestamibi用于腫瘤檢測(cè)；兩年后，Hassan等報(bào)道了99mTc-sestamibi用于肺癌成像。到了1992年，Aktolun等報(bào)道第一例99mTc-sestamibi用于乳腺癌檢測(cè)的病例。
MIBI被證明是一種特別有效的用于心肌掃描和癌癥診斷的藥物。由于其良好的組織分布、代謝能力和比較低的劑量，MIBI成為一種重要的診斷工具，兼有熒光和放射性檢測(cè)的雙重優(yōu)勢(shì)。其診斷效果比傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)（如X光和CT掃描）更準(zhǔn)確，能夠提高診斷的準(zhǔn)確性，并且能夠定位到更多的病變區(qū)域。這對(duì)于惡性腫瘤的早期診斷及治療至關(guān)重要。
MIBI為腫瘤診斷和治療提供了新的方法和途徑，成為了醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展的一個(gè)亮點(diǎn)。
2000s初： “Zevalin(R)”和“Bexxar(R)”兩種抗體藥物獲批，用于惡性B細(xì)胞淋巴瘤的治療
Zevalin(R) 和 Bexxar(R) 都是小分子抗體偶聯(lián)藥物，用于治療Non-Hodgkin's lymphoma (NHL)。這兩種藥物都是由于科學(xué)家將放射性元素結(jié)合到單克隆抗體上而得以產(chǎn)生。
圖3 Zevalin(R)和Bexxar(R)的結(jié)構(gòu)式
圖片來(lái)源：Med. Chem. Commun., 2014, 5, 408–431
Zevalin(R) 由兩個(gè)單克隆抗體、Ibritumomab（用于標(biāo)記癌細(xì)胞）和放射性同位素Yttrium-90（用于破壞癌細(xì)胞）組成。該藥物通過(guò)噴細(xì)胞劑和靶向同位素治療技術(shù)，結(jié)合了抗腫瘤作用和放射性治療效果，被用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。
Bexxar(R)是由抗CD20單抗和放射性碘-131組成的，可用于治療較難治愈的非霍奇金淋巴瘤，特別是對(duì)化療和輔助治療無(wú)效的患者。
2013年：世界上第一個(gè)商業(yè)化alpha粒子核素藥物“Xofigo(R)”被批準(zhǔn)并上市
Xofigo(R)是由挪威的阿爾貝蒂婭（Algeta）生物技術(shù)公司和德國(guó)的Bayer醫(yī)藥公司合作開(kāi)發(fā)的，主要用于治療轉(zhuǎn)移性骨癌。
Xofigo(R)的活性部位模擬了鈣，具有親骨性，通過(guò)與骨骼中的羥基磷灰石（HAP）形成復(fù)合物，能夠以同化鈣的方式沉積在骨中，減少了化療的副作用并且給予患者更多的時(shí)間去行常規(guī)的治療。其主要成分是放射性同位素Radium-223，其核素釋放alpha粒子，與成骨細(xì)胞接觸并釋放能量，從而摧毀惡性腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)正常組織的傷害很小。
該藥物被認(rèn)為是一種顛覆性的治療方法，可以顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性骨癌患者的生存時(shí)間。在臨床試驗(yàn)中，Xofigo(R)與安慰劑相比，能夠延長(zhǎng)骨癌患者的平均生存時(shí)間達(dá)到3.6個(gè)月。并且，此藥物還能減輕病人疼痛等癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。
Xofigo(R)作為世界上第一個(gè)商業(yè)化的alpha粒子核素藥物，不僅為患者提供了新的治療方法和途徑，也被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)界的一項(xiàng)重大創(chuàng)新，對(duì)于全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和進(jìn)步做出了巨大貢獻(xiàn)。
圖4 Xofigo(R)
圖片來(lái)源：參考資料
2018年：核素藥物“Lutathera(R)”獲批，用于胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療
Lutathera的研發(fā)始于法國(guó)的CIS bio international公司，后來(lái)該公司與美國(guó)的Ion Beam Applications公司合并成為了Advanced Accelerator Applications（AAA）。
AAA完成Lutathera的臨床研究并在歐盟獲得了2017年的批準(zhǔn)，在美國(guó)獲得了2018年的批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)表明，Lutathera能夠顯著地減少NETs患者的腫瘤體積并延長(zhǎng)患者的生存期。
與傳統(tǒng)的治療方法相比，Lutathera減少了腫瘤體積達(dá)65%以上，同時(shí)療效更持久。在一項(xiàng)名為NETTER-1的試驗(yàn)中，與使用選肽放射性治療（PRRT）的安慰劑組相比，Lutathera治療組的患者的藥物治療顯著降低，并且疾病穩(wěn)定期更長(zhǎng)。
圖5 Lutathera(R) 結(jié)構(gòu)式
圖片來(lái)源：Drugs.com
02
代表性核素及核素藥物的應(yīng)用
氟脫氧葡萄糖（FDG）
氟脫氧葡萄糖是一種代表性的核素藥物，它是由放射性同位素氟-18與葡萄糖分子結(jié)合而成的。FDG被廣泛應(yīng)用于癌癥診斷和評(píng)估治療反應(yīng)。
抗體標(biāo)記核素藥物
這類(lèi)藥物是在單克隆抗體的基礎(chǔ)上，通過(guò)鍵合放射性同位素形成的。這些藥物具有高度的特異性和親和力，可以診斷和治療多種疾病。如锝-99labeled anti-CD20 抗體療法用于治療白血病和淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病。
碘-131和碘-123
碘-131和碘-123是廣泛用于甲狀腺掃描和治療的核素藥物，它們通過(guò)摻入甲狀腺組織中，輻射甲狀腺組織從而達(dá)到治療的治療效果。
放射性鉈（Tl-201）
用于心肌灌注顯像，可以檢查心肌缺血、梗塞、心肌炎和心肌病等疾病。
放射性銅（Cu-64）
用于PET掃描，可以早期發(fā)現(xiàn)肝癌和前列腺癌等惡性腫瘤。
03
核素藥物未來(lái)趨勢(shì)
未來(lái)核素藥物將朝著以下幾個(gè)方面發(fā)展:
提高特異性，減少副作用的發(fā)生；
利用分子靶向策略和高親和力抗體，推動(dòng)核素藥物精準(zhǔn)治療，調(diào)高療效；
多功能核素藥物的開(kāi)發(fā)，涉及到多種治療或診斷功能；
生物標(biāo)記，開(kāi)發(fā)更多的底物，發(fā)掘新的生物標(biāo)記，并且提高檢測(cè)及治療的精度和效果。
04
結(jié)語(yǔ)
經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，從放射性元素的利用，到小分子同位素標(biāo)記物的合成，再到抗放射性抗體偶聯(lián)物的開(kāi)發(fā)，核素藥物為患者的治療提供新的選擇，為疾病的診斷、治療提供了更多的選擇。
隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和市場(chǎng)需求的不斷增加，可以預(yù)見(jiàn)，核素藥物的發(fā)展前景廣闊。
參考資料
https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/xofigo-radium-223-dichloride-for-the-treatment-of-prostate-cancer-with-bone-metastases/
來(lái)源：藥智網(wǎng) ，作者青梅
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