或?qū)iotech最具殺傷力政策改了！用鼓勵(lì)替代應(yīng)當(dāng)，還藥企B證自由?！拔C(jī)”真的過(guò)了嗎？

一雙懸垂一月有余的“靴子” 終于落地了。

在千呼萬(wàn)喚中，5月24日，《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》正式出爐。

早在4月初，業(yè)內(nèi)就曾流傳出一份內(nèi)部征求中的征求意見(jiàn)稿。網(wǎng)傳文件寫(xiě)道“除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑，持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理?！?/span>

一石激起千層浪，對(duì)這份文件最大的爭(zhēng)議聚焦于“持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力”一言，一時(shí)間引發(fā)業(yè)界、學(xué)界、政界不少討論和爭(zhēng)議。

E藥經(jīng)理人對(duì)此也做了持續(xù)跟蹤報(bào)道。在采訪的眾多藥企及政策研究者認(rèn)為，雖然生物制藥領(lǐng)域確實(shí)存在技術(shù)壁壘高，質(zhì)量安全性分外重要，而一些創(chuàng)新藥企的全生命周期管理能力確實(shí)存在極大提升空間，但也不適合在此時(shí)強(qiáng)制要求“應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力”。

不少醫(yī)藥人在焦急中等待官宣，不知等待自己的是何種判決。

時(shí)隔一個(gè)多月，這份正式文件終于出爐。正式意見(jiàn)稿與網(wǎng)傳征求意見(jiàn)稿相比，有何差異？又透露出了哪些信號(hào)？在吸納了行業(yè)聲音后，國(guó)家藥監(jiān)局做了哪些調(diào)整？這份征求意見(jiàn)稿又是如何與產(chǎn)業(yè)實(shí)際發(fā)展相結(jié)合的？

E藥經(jīng)理人對(duì)比兩份文件來(lái)看，最大的差異便在于取消了對(duì)除疫苗、血液制品外的生物制品持有人自行生產(chǎn)能力的強(qiáng)制要求，但同時(shí)也對(duì)其做了更為詳細(xì)的強(qiáng)化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理要求。

對(duì)比兩份文件來(lái)看，最大的差異在于，對(duì)生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人是否應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力界定有了改變。

在4月網(wǎng)傳文件中，表述如下：“除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑，持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理?！?/span>

而在今日公布的正式文件中，這一條則改成了“中藥注射劑、多組分生化藥的持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力；鼓勵(lì)生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力。產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理?！?/span>

“應(yīng)當(dāng)”變成了“鼓勵(lì)”，則意味著對(duì)除疫苗、血液制品外的生物制品持有人自行生產(chǎn)能力不再做強(qiáng)制要求。這一改變與產(chǎn)業(yè)實(shí)際發(fā)展現(xiàn)狀或更為契合。

實(shí)際上，早年間，Biotech一股腦地建廠擴(kuò)張，但在資本寒冬下，資本寒冬下關(guān)廠賣(mài)地，現(xiàn)金流愈發(fā)吃緊，在如此需要“勒緊褲腰帶”的生存之際，再談自建生產(chǎn)能力，無(wú)異于讓本就背負(fù)巨大融資與經(jīng)營(yíng)壓力的生物技術(shù)公司雪上加霜。

彼時(shí)，在網(wǎng)傳文件傳出之際，有創(chuàng)始人直言，“如果征求意見(jiàn)稿不改，無(wú)疑會(huì)對(duì)中國(guó)的醫(yī)藥創(chuàng)新帶來(lái)重創(chuàng)。”這位Biotech公司創(chuàng)始人的焦慮也是大多數(shù)Biotech的焦慮，“已經(jīng)是資本寒冬了，如果必須拿出一部分錢(qián)來(lái)建廠、買(mǎi)設(shè)備，有的公司可能會(huì)被逼到絕境?！?nbsp;

此舉不單對(duì)Biotech有影響，同時(shí)對(duì)于處在快速擴(kuò)張期的CDMO行業(yè)而言，也有不小“殺傷力”。不難想象，當(dāng)原本的“客戶(hù)”不再需要委托生產(chǎn)，已經(jīng)擴(kuò)張的產(chǎn)能也將閑置。若每個(gè)持有人都要具備自行生產(chǎn)的能力，可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)數(shù)年內(nèi)將新增上百家制藥工廠，資源出現(xiàn)冗余也不可避免。

上海市錦天城律師事務(wù)所資深律師劉婷婷認(rèn)為，若要求相關(guān)醫(yī)藥領(lǐng)域MAH具備自行生產(chǎn)能力，將嚴(yán)重影響我國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展速度，打擊創(chuàng)新藥企業(yè)的研發(fā)積極性，也將導(dǎo)致目前已形成規(guī)模化效應(yīng)的CDMO企業(yè)受到巨大打擊，與創(chuàng)新藥行業(yè)專(zhuān)業(yè)化分工發(fā)展趨勢(shì)背道而馳，同時(shí)也將對(duì)醫(yī)藥行業(yè)投資人造成一定的損失，進(jìn)而引發(fā)一系列行業(yè)和法律問(wèn)題，其風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于監(jiān)管效益。

或許是國(guó)家局也聽(tīng)到了越來(lái)越多的行業(yè)聲音，考慮到當(dāng)前產(chǎn)業(yè)的發(fā)展實(shí)際現(xiàn)狀，正式官宣的征求意見(jiàn)稿中將自備產(chǎn)能文件做了修改。

雖然征求意見(jiàn)稿在“具備自行生產(chǎn)能力”這個(gè)方面“松了口”，但強(qiáng)化委托生產(chǎn)質(zhì)量管理要求沒(méi)有降低，而是做了非常細(xì)致的嚴(yán)格要求。

文件中這樣寫(xiě)道“要求生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要建立覆蓋生產(chǎn)用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動(dòng)物來(lái)源的原材料等）等環(huán)節(jié)的全過(guò)程質(zhì)量管理體系；持有人要每年對(duì)生產(chǎn)用原料的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核，涉及多場(chǎng)地生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)確保各場(chǎng)地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來(lái)源、供應(yīng)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等一致；持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開(kāi)展定期抽樣檢驗(yàn)，原則上每生產(chǎn)10批次，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗(yàn)1批次。每半年生產(chǎn)不足10批次的，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品要抽樣檢驗(yàn)1批次；相關(guān)要求應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中明確?！?/span>

可以看到，具體到持有人對(duì)生產(chǎn)用原料的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核的時(shí)間以及對(duì)關(guān)鍵物料等開(kāi)展定期抽樣檢驗(yàn)的批次數(shù)量等要求。

與此同時(shí)，正式文件還提及生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等要求落實(shí)到位。派駐人員相關(guān)職責(zé)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

此外，征求意見(jiàn)稿還提及，持有人可以委托制劑品種的受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核，必要時(shí)對(duì)批檢驗(yàn)記錄進(jìn)行審核，并開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室能力比對(duì)或檢驗(yàn)數(shù)據(jù)比對(duì)等驗(yàn)證工作。對(duì)于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人應(yīng)當(dāng)排查交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況設(shè)置相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目。原則上，持有人不得再委托第三方檢驗(yàn)；但特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)項(xiàng)目涉及專(zhuān)業(yè)檢驗(yàn)設(shè)備且設(shè)備使用頻次較少的，可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)；持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)和能力進(jìn)行審核，與之簽訂委托檢驗(yàn)協(xié)議，并向持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告。

為什么有這個(gè)改變？

這與此前MAH政策試行過(guò)程中暴露出來(lái)的問(wèn)題不無(wú)相關(guān)。從現(xiàn)實(shí)情況來(lái)看，不具備自行生產(chǎn)能力的MAH，在委托生產(chǎn)中存在不能對(duì)藥品全流程質(zhì)量控制的情況，尤其是隨著越來(lái)越多研究型企業(yè)的出現(xiàn)，管理層缺乏對(duì)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理、上市放行及藥物警戒的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)自身應(yīng)承擔(dān)的藥品全生命周期責(zé)任也存在認(rèn)識(shí)不足，缺乏監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行生產(chǎn)責(zé)任的能力以及自身履行產(chǎn)品上市放行責(zé)任的能力。

這一現(xiàn)象也引發(fā)了監(jiān)管部門(mén)和學(xué)術(shù)界的共同“吐槽”。一位知情業(yè)內(nèi)人士向E藥經(jīng)理人透露，一家Biotech超過(guò)半年才建成符合藥監(jiān)部門(mén)要求的全生命周期管理能力，這也導(dǎo)致其藥品上市窗口期時(shí)間錯(cuò)開(kāi)，銷(xiāo)量受到影響。

從MAH制度實(shí)行多年的實(shí)際情況來(lái)看，作為委托方的創(chuàng)新藥企即使建立起完整的藥品質(zhì)量監(jiān)督管理體系，尚不一定能夠?qū)嵭凶陨肀O(jiān)督管理的權(quán)利，更有創(chuàng)新藥企曾“抱怨”委托方與受托方的“不平等”是產(chǎn)業(yè)中常出現(xiàn)的情況，尤其當(dāng)委托方是規(guī)模較小的研發(fā)型企業(yè)，而受托方是大型CDMO時(shí)，想要對(duì)受托方生產(chǎn)線進(jìn)行監(jiān)督管理，話語(yǔ)權(quán)往往不在委托方手中。 

如果從這個(gè)層面來(lái)考慮，藥監(jiān)部門(mén)“針對(duì)Biotech是否應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力”展開(kāi)的討論，所希望達(dá)成的結(jié)果也許是“將藥品質(zhì)量嚴(yán)格控制在MAH自己手里，進(jìn)而明確責(zé)任、對(duì)藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)強(qiáng)監(jiān)管”。 

但從目前的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀來(lái)看，大量的Biotech公司都陷入一級(jí)市場(chǎng)普遍遇冷、二級(jí)市場(chǎng)股價(jià)持續(xù)低迷，甚至賬上的現(xiàn)金流不足以支撐管線研發(fā)的泥潭中，又何談自建生產(chǎn)能力呢？對(duì)此，有行業(yè)觀點(diǎn)認(rèn)為，是否建立自行生產(chǎn)的能力，應(yīng)當(dāng)由持有人根據(jù)自身發(fā)展情況來(lái)決定，而不是從政策層面來(lái)要求。持有人要對(duì)藥品生命周期全流程有把控或較為重要。

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