“LAG-3是下一個‘Big Kid’。”
日前，在接受媒體采訪時，再生元的臨床科學(xué)高級副總裁Israel Lowy如是說道。
所謂big kid，指正在茁壯成長中的新事物。Israel Lowy對LAG-3靶點充滿期待，并不讓人感到意外。
去年，百時美施貴寶率先沖線，已經(jīng)證實了該靶點已經(jīng)不存在“成藥”性的質(zhì)疑。與此同時，再生元聯(lián)合療法帶來了更好的臨床數(shù)據(jù)，最終使得Israel Lowy充滿期待。
那么，Israel Lowy能否美夢成真？LAG-3大戰(zhàn)，誰又將會成為大贏家？
/ 01 /
起死回生的LAG-3
與PD-1相似，LAG-3也是檢查點抑制劑，能夠與MHC-II類分子（主要組織相容性復(fù)合體）結(jié)合。MHC蛋白負(fù)責(zé)將外來抗原呈遞給免疫系統(tǒng)，激活T細(xì)胞攻擊。
不過，當(dāng)MHC與LAG-3結(jié)合時，T細(xì)胞活化也被抑制，這就給了癌細(xì)胞可乘之機。
因此，抑制LAG-3同樣能給免疫系統(tǒng)“松剎車”。那么，兩個剎車一起松，會不會對癌細(xì)胞的殺傷性更強？答案是，會。
雖然LAG-3和PD-1同為免疫檢查點抑制劑，但它們介導(dǎo)不同的信號通路，能產(chǎn)生協(xié)同作用，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭。
并且，臨床前研究發(fā)現(xiàn)在人體腫瘤組織的浸潤淋巴細(xì)胞上共表達LAG3和PD-1，理論上同時抑制PD-1/PD-L1、LAG-3/MHC-II這兩條信號通路可以更有效地解除免疫抑制，達到抗腫瘤效果。
也就是說，同時松掉這兩個剎車，將會起到1+1>2的作用。
去年3月份，百時美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab聯(lián)合PD-1抗體Nivolumab，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤獲批上市，也進一步證明了LAG-3和PD-1協(xié)同作用機制的有效性。
圍繞著LAG-3+PD-1的聯(lián)合療法研發(fā)變得如火如荼。
/ 02 /
開啟升維戰(zhàn)爭
目前，最具競爭力的似乎是再生元的聯(lián)合療法組合。
在去年的ESMO大會上，再生元公布了PD-1 抑制劑聯(lián)合LAG-3單抗fianlimab治療黑色素瘤患者的研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示ORR為63.8%。
作為對比，百時美施貴寶O藥/LAG-3聯(lián)合療法的ORR僅有43.7%?？雌饋?，再生元聯(lián)合療法要更為強勢。
今年的ASCO大會上，再生元再次帶來了最新的研究數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示，在三個獨立的晚期黑色素瘤患者隊列中，ORR為56%到63%，治療效果大約是歷史上在類似環(huán)境中單獨使用抗PD-1抗體的兩倍。
在對三個聯(lián)合隊列的事后分析中，ORR為61%，根據(jù)Kaplan-Meier估計中位無進展生存期為15個月。
這些數(shù)據(jù)都在指向一點：該聯(lián)合療法具有脫穎而出的潛力。當(dāng)然了，后續(xù)究竟如何，還需要再生元繼續(xù)通過研究來證明自己。
畢竟，當(dāng)前該研究面臨樣本過少的局限性。另外，該聯(lián)合療法因不良事件導(dǎo)致的停藥率并不低，為16%。這是否會影響其后續(xù)研發(fā)進展還不得而知。
但總的來說，隨著越來越多驚艷的臨床數(shù)據(jù)公布，LAG-3戰(zhàn)火將會越燒越旺。
當(dāng)前，國內(nèi)藥企包括再鼎醫(yī)藥、信達生物、康方生物、岸邁生物等，也均在布局LAG-3靶點。那么，國內(nèi)藥企做好迎戰(zhàn)的準(zhǔn)備了嗎？
來源：氨基觀察 ，文／黃愷
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