一個掛著尿袋的中老年形象，足以讓人瞬間破防，誰都不想這樣度過余生。
然而IgA腎病在東亞血統(tǒng)的人群中發(fā)病率最高，高達20%-40%的患者在診斷后10-20年內發(fā)生腎功能衰竭，需要透析或換腎（據(jù)東吳證券）。
國內還沒有專門針對IgA腎病患者的創(chuàng)新藥物。
IgA腎病發(fā)病年齡很輕，是青年人的噩夢，存在巨大的未滿足臨床需求，所以，最近諾華以35億美元收購Chinook，看中的正是兩項同類最佳IgA腎病管線BION-1301、Atrasentan。
其實，早在諾華的預判之前，信瑞諾醫(yī)藥2021年已識別到IgA腎病市場的潛在機會，引進BION-1301、Atrasentan在大中華區(qū)及新加坡的權益，并加速推進臨床開發(fā)與商業(yè)化。
BION-1301擁有地表最強降低蛋白尿療效（非頭對頭）。
先前IgA腎病創(chuàng)新療法達到的最高水平是，使患者中位蛋白尿減少64.4%，與標準療法相比，這種減少幅度預計可將患者預期腎透析需求延遲41.6年。而BION-1301可快速、持續(xù)地降低蛋白尿，100周降幅達72%，Atrasentan也能持續(xù)、有臨床意義地降低蛋白尿，24周降幅達54.7%。
01
患者基數(shù)大且多為35歲以下
IgA腎?。↖gAN）是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，一般發(fā)病于35歲以下人群，通常表現(xiàn)為肉眼血尿或持續(xù)性鏡下血尿。
IgAN病人相較于其他慢病病人年輕，并且腎衰風險極高，相較是有支付能力保障的高價值賽道，超過80%的確診患者年齡為18~44歲，表現(xiàn)出接受創(chuàng)新療法的強烈意愿。IgAN還可能影響青壯年生育能力，患者對安全有效的治療方法具備積極的支付意愿。
國內IgAN發(fā)病率有多種數(shù)據(jù)來源。據(jù)東吳證券測算，中國IgAN患者人數(shù)約為67.2~293.5萬人；據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2020年，中國IgAN患者人數(shù)為220萬人，預計2025年達到230萬人；據(jù)Transmedia最新數(shù)據(jù)，中國2022年IgAN新確診人數(shù)10萬左右，IgAN總確診患者超過100萬人。
全球IgA腎病藥物市場真正的金礦在中國，確診病人數(shù)量約為美國6.2倍。
中國尚無專門用于治療IgA腎病的藥物獲批。支持性治療為一線首選方案，缺乏對癥療法；糖皮質激素為二線治療普遍推薦方案，但長期服用會產生眾多副作用，且產生耐藥情況，停藥后有疾病復發(fā)風險。大量青壯年患者不得不走向悲劇的宿命。
全球首個IgA腎病靶向藥物Nefecon，為布地奈德改良型新藥，屬于高效局部抗炎作用的糖皮質激素，臨床III期給藥9個月蛋白尿降幅33.6%。
創(chuàng)新療法正趕來。
中美監(jiān)管策略改變，以接受尿蛋白肌酐比值（UPCR）水平作為替代終點，因為尿蛋白程度與腎臟終點事件和慢性腎臟病的進展存在高度相關性。這將大大縮短IgA腎病創(chuàng)新療法開發(fā)進程。
IgAN 的發(fā)病機制比較公認的是“四重打擊”學說：
第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）產生；
第二重打擊為循環(huán)中針對Gd-IgA1 的特異性抗體的產生；
第三重打擊為含Gd-IgA1的致病性免疫復合物的形成；
第四重打擊為致病性免疫復合物穿過腎小球內皮細胞窗孔，沉積于腎小球系膜區(qū)，激活補體途徑，啟動腎小球損傷。
創(chuàng)新療法研究熱點聚焦“四重打擊”學說所揭示的作用機制，安全性顯著優(yōu)于激素類藥物，未來將會重塑IgA腎病治療格局。
國內IgA腎病靶向藥物入局者有限，市場格局如下表所示，屬于低烈度競爭。
02
神仙組合引爆商業(yè)前景
在諾華重金押注之前，腎病一直被視為冷門賽道，然而兩家知名投資基金，鼎豐生科資本、Frazier Healthcare Partners早已發(fā)現(xiàn)超強腎病產品組合BION-1301、Atrasentan的價值。2021年12月，他們和Chinook共同在華成立信瑞諾醫(yī)藥。黃皓宇先生加入信瑞諾擔任首席執(zhí)行官。當時，他判斷慢性腎病作為中國患者人群靠前的慢性病，與高血壓、糖尿病相比，全病程缺乏有效治療方案，未滿足的臨床需求更大，信瑞諾推進的創(chuàng)新療法市場空間廣闊。
昨日，黃皓宇先生談到BION-1301、Atrasentan國內進展時表示：“IgA腎病有較高比例呈現(xiàn)進展性，是引起我國青年人腎衰竭的常見病因，信瑞諾有一種緊迫感，在臨床開發(fā)及商業(yè)化上將堅持高效的執(zhí)行能力。兩項管線療效都具有同類最佳潛力，并且作為長期使用的慢病藥，耐受性良好，是具有極強競爭力的創(chuàng)新療法，將打破目前在IgA腎病領域治療方法極為受限的現(xiàn)狀?！?/span>
信瑞諾成立至今僅一年半，高速達成多個里程碑，搭建世界級的全球科學顧問委員會，促成Atrasentan III期MRCT全球入組提早完成，BION-1301啟動中國藥代動力學研究的臨床試驗，并計劃2023下半年啟動國際臨床三期研究。同時推動Atrasentan 高壁壘化藥In-China-for-China本地化生產項目。
Atrasentan臨近商業(yè)化、BION-1301已經啟動III期MRCT。6月中旬，第60屆歐洲腎臟病年會（ERA）上，這兩項管線資產的重要研究進展引燃全場。
Atrasentan是一種選擇性內皮素A受體（ETA）小分子拮抗劑，有望成為中國近50年來IgAN首款非免疫抑制治療新藥。相較于激素的嚴重副作用，腎素血管緊張素系統(tǒng)系統(tǒng)抑制劑（RASi）的低血壓、高肌酐禁忌癥，Atrasentan的臨床耐受性更好，迄今沒有出現(xiàn)嚴重不良反應，沒有出現(xiàn)水鈉潴留問題。
II期臨床AFFINITY研究中期分析結果顯示Atrasentan能持續(xù)、有臨床意義地降低IgAN患者的蛋白尿，治療24周后患者尿蛋白平均減少54.7%。II期臨床ASSIST研究探索Atrasentan在經穩(wěn)定劑量RASi與SGLT2i治療仍存在疾病進展風險IgAN患者中的作用，拓展其適用人群。
BION-1301是一種抗APRIL單克隆抗體，有望成為改變IgAN治療現(xiàn)狀的耀眼明星。最新中期分析結果顯示出BION-1301對IgAN患者的巨大疾病改善潛力，在合并分析的隊列1和2的所有患者中，在12周治療時平均降低蛋白尿20%，24周時降低39%，52周時降低67%，100周降幅達72%。BION-1301耐受性良好，在隊列1和隊列2的IgAN患者中，沒有觀察到抗藥物抗體產生或因不良事件而中斷治療。
兼顧療效與安全性，BION-1301與Atrasentan堪稱神仙組合，難怪被諾華看中。
可以預見Atrasentan在國內獲批上市后，在臨床上將是首個非激素類的治療選擇，而BION 1301 則是阻斷免疫復合物形成的主要治療手段，可以期待IgA腎病的臨床治療指南及病人預后將會改寫。未來這2個產品如果成功上市，將引爆商業(yè)前景，信瑞諾醫(yī)藥將躋身IgA腎病領域的領導地位。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
