2023會(huì)是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新的豐收之年嗎？
從國(guó)內(nèi)首個(gè)、到中國(guó)首發(fā)、再到全球首創(chuàng)……雖仍處在寒冬之中，但今年以來，產(chǎn)業(yè)中的創(chuàng)新成果不斷涌現(xiàn)，以獲批上市的1類新藥來看，創(chuàng)新成色正不斷加深。更直觀的變化是，上市1類新藥的數(shù)量也在大踏步前進(jìn)。2023年上半年獲批的1類新藥中，22款為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，其中包括12款小分子創(chuàng)新藥，8款生物藥，1款多肽類化藥及1款中藥創(chuàng)新藥。對(duì)比之下，這一數(shù)字已經(jīng)超過了2022年全年獲批上市的1類新藥！若將統(tǒng)計(jì)周期拉長(zhǎng)至上市一年內(nèi)的1類新藥，自2022年7月1日至2023年6月30日，上市國(guó)產(chǎn)1類新藥達(dá)26款，它們將有望在上市一年內(nèi)沖進(jìn)醫(yī)保目錄。（后臺(tái)回復(fù)：“1類新藥”獲取名單）新藥獲批的“6·30”之門已關(guān)，醫(yī)保談判細(xì)則的變化讓產(chǎn)業(yè)再起風(fēng)云。醫(yī)保作為最大支付方，一舉一動(dòng)都牽動(dòng)著藥企的神經(jīng)。大考帷幕拉開，面對(duì)改變命運(yùn)的商業(yè)化與醫(yī)保準(zhǔn)入，新生和老將們，是進(jìn)？是退？僅今年上半年獲批1類新藥數(shù)量就超過了2022全年。這是后疫情時(shí)代的復(fù)蘇，還是中國(guó)創(chuàng)新已步入果實(shí)收獲期？如果從CDE受理1類新藥遞交材料的數(shù)量來預(yù)測(cè)未來上市產(chǎn)品的節(jié)奏，曾有統(tǒng)計(jì)顯示，自2015年藥審改革后的2016年至2021年間，國(guó)家藥審中心受理的1類新藥數(shù)量由184個(gè)增加至1379個(gè)，年增長(zhǎng)率近50%。有業(yè)內(nèi)分析以此推算，2023年，或的的確確是國(guó)產(chǎn)1類新藥的上市爆發(fā)期。照此增勢(shì)，業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)，2023年國(guó)產(chǎn)1類新藥將進(jìn)入爆發(fā)期。將目光聚焦到這21款國(guó)產(chǎn)1類新藥（除中藥創(chuàng)新藥）所獲批的適應(yīng)證上，抗腫瘤依然是“絕對(duì)王者”，獲批產(chǎn)品數(shù)量過半，炎癥及自免則緊隨其后。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥項(xiàng)目研發(fā)取得進(jìn)展，中國(guó)創(chuàng)新藥IND申報(bào)數(shù)量還將快速攀升，研發(fā)都扎堆在哪里？毫無疑義，抗腫瘤始終是新藥研發(fā)最熱門的領(lǐng)域。今年上半年以來，齊魯制藥的ALK/ROS1抑制劑伊魯阿克、海和藥物MET抑制劑谷美替尼、貝達(dá)藥業(yè)第三代EGFR-TKI貝福替尼；恒瑞醫(yī)藥PD-L1單抗阿得貝利單抗……聚焦于不同靶點(diǎn)研發(fā)的國(guó)產(chǎn)1類新藥們，在不同癌種的治療中各自有所斬獲。如果將目光聚焦到抗腫瘤賽道內(nèi)，最火熱或者說最卷的，毫無疑問，當(dāng)屬PD-(L)1。雖然PD-(L)1的研發(fā)熱潮并不僅僅是中國(guó)，同樣是全球藥物研發(fā)領(lǐng)域最具活力的細(xì)分市場(chǎng)之一。但中國(guó)市場(chǎng)是目前世界上擁有PD-(L)1最多的國(guó)家。自2014年以來，全球已獲批上市了近20款PD-(L)1單抗藥物，僅是中國(guó)市場(chǎng)，就占了3/4。如果以2022年7月1日至2023年7月1日為統(tǒng)計(jì)周期，過去的12個(gè)月里，仍有兩款PD-(L)1獲批，分別為樂普生物與恒瑞醫(yī)藥。至此，國(guó)內(nèi)已獲批PD-(L)1單抗產(chǎn)品增至15款。15款PD-(L)1單抗藥物，是美國(guó)市場(chǎng)上市PD-(L)1的2.5倍。全球圍繞PD-(L)1抑制劑的臨床試驗(yàn)已突破5600項(xiàng)，熱浪之下，國(guó)家藥監(jiān)局給內(nèi)卷的國(guó)內(nèi)PD-1研發(fā)潑了盆冷水。今年6月中，嘉和生物宣布PD-1藥物“杰諾單抗”的上市遭國(guó)家藥監(jiān)局否決?！氨竟疽勋@國(guó)家藥監(jiān)局告知，杰諾單抗（GB226）用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的新藥上市申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)?！北藭r(shí)，嘉和生物這樣表示。這是國(guó)家藥監(jiān)局首次公開對(duì)PD-1說不?；蛟S，這是一個(gè)警鐘，尤其是對(duì)于已提交上市/臨床申請(qǐng)的超30款國(guó)產(chǎn)PD-(L)1單抗來說。如果從《中國(guó) I 類新藥靶點(diǎn)白皮書》統(tǒng)計(jì)來看，作為大分子生物藥的PD-(L)1是腫瘤研發(fā)的第一大熱門，第二大熱門則來自小分子藥物中的EGFR靶點(diǎn)，其新藥申請(qǐng)數(shù)量高達(dá)58項(xiàng)。目前國(guó)內(nèi)已上市多款藥物，包括艾力斯的甲磺酸伏美替尼、貝達(dá)藥業(yè)的鹽酸埃克替尼、豪森藥業(yè)的阿美替尼、恒瑞醫(yī)藥的馬來酸吡咯替尼等。不同于生物藥于近兩年崛起，作為小分子藥物，EGFR靶點(diǎn)的輝煌時(shí)期存在于2016-2017年，彼時(shí)，是藥企爭(zhēng)先追捧的靶點(diǎn)，2018-2020年間，EGFR靶點(diǎn)新藥申請(qǐng)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，不過近兩年來，EGFR靶點(diǎn)新藥申請(qǐng)數(shù)量再次有“回春”之勢(shì)。從產(chǎn)品獲批情況來看，貝達(dá)藥業(yè)第三代EGFR-TKI貝福替尼在5月31日上市，也是國(guó)內(nèi)上市的第四款三代EGFR TKI。可以預(yù)見的是，貝福替尼在上市后將直面此前已上市并進(jìn)入醫(yī)保的奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，并向它們的市場(chǎng)發(fā)起沖擊。整體來看，上市1類新藥數(shù)量大增的同時(shí)，另一明顯的特征是，小分子依然是目前獲批1類新藥的主流。藥智數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)1類化藥臨床在研靶點(diǎn)中EGFR靶點(diǎn)的數(shù)量最多，BTK、VEGFR、MET次之。但小分子研發(fā)領(lǐng)跑的趨勢(shì)似乎很快就會(huì)發(fā)生變化。從近年來IND申報(bào)的變化趨勢(shì)來說，圍繞生物大分子的研發(fā)逐年增加，并且到2022年，生物藥IND數(shù)量首次超過了小分子化藥。據(jù)CDE及藥智數(shù)據(jù)顯示，在創(chuàng)新藥IND申報(bào)藥物品種中，2017-2021年，化藥申報(bào)品種數(shù)量占比一直超過50%，而到了2022年，則首次占比不到50%，為46.1%。生物藥則在穩(wěn)步增長(zhǎng)中，自2017-2022年，IND申報(bào)占比從17.3%增長(zhǎng)到46.6%，并在2022年，IND申報(bào)占比首次超過化藥，反超0.5%。從IND走到NDA上市，中國(guó)創(chuàng)新正在結(jié)出越來越多的豐碩果實(shí)。然，擺在藥企面前的，是終于逃出產(chǎn)業(yè)內(nèi)卷、攻破研發(fā)難題后，將面臨的商業(yè)化、市場(chǎng)準(zhǔn)入等新挑戰(zhàn)。尤其是對(duì)于不少剛剛實(shí)現(xiàn)首款產(chǎn)品商業(yè)化的Biotech們來說，經(jīng)歷“九死一生”將創(chuàng)新藥產(chǎn)品推上市后，都希望盡快通過商業(yè)化，快速收回機(jī)會(huì)成本和沉沒成本，其中，“進(jìn)入醫(yī)保”是創(chuàng)新藥的重要商業(yè)化渠道之一。過去數(shù)年的經(jīng)驗(yàn)來看，創(chuàng)新產(chǎn)品納入醫(yī)保后，普遍迎來放量，銷售收入大幅提升后更有助于其收回研發(fā)成本，以進(jìn)入下一個(gè)創(chuàng)新循環(huán)之中。尤其是對(duì)于商業(yè)化團(tuán)隊(duì)規(guī)模或經(jīng)驗(yàn)都明顯不足的新生biotech公司來說，醫(yī)保作為最大的支付方，通過談判進(jìn)入目錄將是快速打開市場(chǎng)并收回成本的捷徑。新生的biotech們，該如何應(yīng)對(duì)即將到來的市場(chǎng)準(zhǔn)入與商業(yè)化策略？據(jù)E藥經(jīng)理人統(tǒng)計(jì)，在2022年7月1日-2023年7月1日期間獲批的1類新藥且承擔(dān)了Biotech首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品重任的藥物共有5款，分別為瓔黎藥業(yè)林普利塞片、軒竹生物安奈拉坐鈉腸溶片、樂普生物抗PD-1抗體普特利單抗注射液、華領(lǐng)醫(yī)藥多格列艾汀片、馴鹿生物/信達(dá)生物CAR-T伊基奧侖賽注射液。作為“新生”，他們將如何面對(duì)自己的商業(yè)化元年以及應(yīng)對(duì)醫(yī)保準(zhǔn)入？更具經(jīng)驗(yàn)的“高年級(jí)學(xué)生們”往往對(duì)后來者醫(yī)保策略等有著較大借鑒意義，通過復(fù)盤同賽道產(chǎn)品醫(yī)保策略，或可窺見正迎接商業(yè)化元年的Biotech不同選擇。先看瓔黎藥業(yè)，隨著PI3Kδ抑制劑林普利塞片獲批上市，它正式摘得了第一個(gè)收獲的果實(shí)，適用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。尤值得一提的是，該藥中國(guó)地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益由恒瑞醫(yī)藥擁有。不過，縱有恒瑞引以為傲的商業(yè)化能力“背書”，林普利塞片“前有狼后有虎”的局面加大了其醫(yī)保準(zhǔn)入的挑戰(zhàn)。首先，該產(chǎn)品并非中國(guó)首款上市的PI3K抑制劑。早在2022年3月，度維利塞便先于林普利塞片一步，適用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。該藥是由Verastem Oncology開發(fā)，石藥集團(tuán)獲得了在中國(guó)（包含香港、澳門及臺(tái)灣）開發(fā)和商業(yè)化度維利塞的獨(dú)家產(chǎn)品特許及合作協(xié)議。有意思的是，石藥放棄了2022年醫(yī)保談判機(jī)會(huì)。彼時(shí)，業(yè)內(nèi)分析稱，或是出于成本控制的考量和顧及全球定價(jià)體系。也有投資人告訴E藥經(jīng)理人，“濾泡淋巴瘤本身就是一個(gè)很小的適應(yīng)證，石藥的考慮可能是要保價(jià)格，等大適應(yīng)證上市后有更多的市場(chǎng)空間。”而瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑林普利塞片與度維利塞是同樣的適應(yīng)證，雙方醫(yī)保準(zhǔn)入或在同一起跑線上。失去了先發(fā)優(yōu)勢(shì)的瓔黎藥業(yè)也面臨著后來者的追趕。就在今年5月，拜耳的PI3Kα/δ抑制劑可泮利塞在國(guó)內(nèi)獲批上市，適應(yīng)證與林普利塞片與度維利塞相同。此外，國(guó)內(nèi)還有十多款PI3Kδ抑制劑處于臨床階段。最終，瓔黎藥業(yè)林普利塞片會(huì)否跟隨石藥度維利塞的步伐，做出同樣的選擇呢？趕在6月30日前幾天獲批的安奈拉唑鈉腸溶片也使軒竹生物從研發(fā)步入商業(yè)化征程。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)完全自主研發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）安奈拉唑鈉腸溶片，獲批適應(yīng)證為十二指腸潰瘍。實(shí)際上，國(guó)內(nèi)此前已有多款上市的PPI類藥物，包括蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑等。其中，麗珠集團(tuán)核心產(chǎn)品艾普拉唑與安奈拉唑鈉腸溶片同為獨(dú)家品種創(chuàng)新藥，是其上市后將直接競(jìng)爭(zhēng)的選手之一，最初由韓國(guó)一洋藥品株式會(huì)社發(fā)明，2001年被麗珠集團(tuán)引進(jìn)國(guó)內(nèi)，于2018年1月獲批上市，2019年通過談判納入全國(guó)醫(yī)保。在麗珠集團(tuán)艾普拉唑奠定了多年的商業(yè)化優(yōu)勢(shì)后，軒竹生物安奈拉唑鈉腸溶片要想從中蠶食市場(chǎng)，亦非一朝一夕。不單如此，柯菲平醫(yī)藥新上市的首款創(chuàng)新藥產(chǎn)品鹽酸凱普拉生片也獲批了十二指腸潰瘍及反流性食管炎適應(yīng)證，且亦有資格進(jìn)入今年醫(yī)保談判。不過機(jī)理不一樣，凱普拉生屬于鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑，是一種新型抑酸藥物。同時(shí)也是中國(guó)首款具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的胃酸領(lǐng)域、新靶點(diǎn)、新機(jī)制P-CAB創(chuàng)新藥。鹽酸凱普拉生片的上市或直接沖擊安奈拉唑鈉腸溶片。凱普拉生不僅克服了PPI類產(chǎn)品的諸多缺陷，如起效慢、須在餐前半小時(shí)服藥、抑酸不穩(wěn)定、藥效個(gè)體差異大等；而且，該產(chǎn)品在靶器官胃組織分布多且持久，但在腎臟等其他器官分布少。由此看來，軒竹生物安奈拉坐鈉腸溶片未來的市場(chǎng)空間同樣面臨著較大的挑戰(zhàn)。作為實(shí)打?qū)嵉腜D-(L)1后來者，樂普生物會(huì)有何商業(yè)化進(jìn)醫(yī)保策略呢？樂普生物首款商業(yè)化產(chǎn)品抗PD-1抗體普特利單抗注射液分別于2022年7月和9月獲批了兩大適應(yīng)證。一是適用于既往接受一線及以上系統(tǒng)治療失敗的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）實(shí)體瘤患者的治療，二是用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。這款后來者已經(jīng)是國(guó)內(nèi)第8款PD-1抗體產(chǎn)品。近年來，PD-1新上市或新增適應(yīng)證放棄醫(yī)保談判并非個(gè)例。去年，正大天晴/康方生物的派安普利單抗以及譽(yù)衡生物的賽柏利單抗便主動(dòng)放棄了醫(yī)保談判，“進(jìn)也不賺錢”成為了他們考量因素之一。越來越多的跡象顯示，不少企業(yè)醫(yī)保戰(zhàn)略優(yōu)先選擇了“小適應(yīng)證先不進(jìn)醫(yī)保，等待大適應(yīng)證獲批后同時(shí)進(jìn)醫(yī)?！?，以達(dá)到控制總體降幅。不過，選擇不進(jìn)醫(yī)保也需要一定底氣。對(duì)商業(yè)化能力較強(qiáng)的企業(yè)來說，不進(jìn)醫(yī)?？赡軐?duì)其進(jìn)院速度影響較??；但對(duì)商業(yè)化能力較弱的Biotech，更具差異化創(chuàng)新的產(chǎn)品才更具競(jìng)爭(zhēng)力。目前，樂普生物商業(yè)化方面尚無較大優(yōu)勢(shì)，初上戰(zhàn)場(chǎng)，還在試煉階段。隨著2022年下半年兩大適應(yīng)證陸續(xù)獲批，樂普以PD-1為基礎(chǔ)，才構(gòu)建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，主要負(fù)責(zé)制定產(chǎn)品推廣、產(chǎn)品定位及品牌管理策略。截止2022年底，初步形成覆蓋18個(gè)省、38個(gè)城市的銷售渠道，并在2022年賺取了15.6百萬元的銷售額。尚無醫(yī)保產(chǎn)品的樂普或許會(huì)考慮先入醫(yī)保。華領(lǐng)醫(yī)藥多格列艾汀片同樣是一名新生，于2022年10月獲批上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。這款以葡萄糖激酶(GK)為靶點(diǎn)，全球首創(chuàng)、中國(guó)首發(fā)的First-in-class新藥商業(yè)化進(jìn)程也廣受關(guān)注，加上定價(jià)相較傳統(tǒng)基礎(chǔ)藥略貴，約420元/盒。對(duì)于該產(chǎn)品，進(jìn)入醫(yī)?；蚴瞧洚a(chǎn)品放量的一個(gè)關(guān)鍵因素。除了進(jìn)醫(yī)保這條路，在商業(yè)化方面，華領(lǐng)醫(yī)藥與拜耳針對(duì)多格列艾汀片在中國(guó)達(dá)成商業(yè)合作協(xié)議。公開資料顯示，拜耳的處方藥團(tuán)隊(duì)擁有覆蓋范圍廣、下沉程度高的銷售網(wǎng)絡(luò)，銷售團(tuán)隊(duì)實(shí)力強(qiáng)勁，覆蓋了13000多家醫(yī)院或社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和10000多家零售藥店。同時(shí)，華領(lǐng)醫(yī)藥藥品營(yíng)銷部副總裁董清近日在接受媒體采訪時(shí)透露，目前除西藏以外，在全國(guó)所有省份形成了自己的營(yíng)銷渠道，有幾十家一級(jí)商以及幾百家二級(jí)商。此外，多格列艾汀片也正在考慮“出海”。途徑有二，一是沿著“一帶一路”的足跡，看能否與一些相應(yīng)國(guó)家建立新產(chǎn)品合作機(jī)制和銷售模式；同時(shí)也在拓展東南亞路線，以及香港和澳門地區(qū)，推進(jìn)粵港澳大灣區(qū)的合作方式。而今年新增一款靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品——馴鹿/信達(dá)伊基奧侖賽注射液也備受關(guān)注，6月30日踩線獲批，趕上了獲得醫(yī)保入場(chǎng)券的時(shí)機(jī)。它的意義在于，不僅是馴鹿生物的首款上市產(chǎn)品，也是全球第一款商業(yè)化全人源CAR-T產(chǎn)品，而且也是中國(guó)第一款自主研發(fā)并且全流程自主生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞療法。該藥品用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，既往經(jīng)過至少3線治療后進(jìn)展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）。對(duì)于公認(rèn)價(jià)格昂貴的CAR-T產(chǎn)品來說，商業(yè)化一直是一大難題，至今尚無CAR-T產(chǎn)品納入醫(yī)保，更多尋求惠民保等商業(yè)險(xiǎn)補(bǔ)充，但國(guó)內(nèi)商業(yè)保險(xiǎn)尚不完全成熟。對(duì)比國(guó)內(nèi)其余獲批的CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化情況，不難看出，馴鹿/信達(dá)伊基奧侖賽注射液納入今年醫(yī)保仍然有難度，接下來，將面臨同樣的CAR-T支付難題。
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者E藥經(jīng)理人
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