DS-8201（通用名稱：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是一種由日本制藥公司大塚山內（Daiichi Sankyo）開發(fā)的HER2靶點ADC藥物。這一藥物已經(jīng)在不同適應癥下顯示出卓越的療效。
多項臨床試驗結果顯示，在先前接受過其他HER2靶向治療的乳腺癌患者中，DS-8201的整體應答率（ORR）通常達到60%1至70%或更高，在其他癌癥類型中，DS-8201也顯示出不凡的臨床藥效，如非小細胞肺癌ORR 61.9%2，轉移型結直腸癌ORR45.3%3。因此，能夠在DS-8201耐藥患者中產(chǎn)生良好藥效是HER2 ADC療法開發(fā)的下一個目標。
然而腫瘤細胞株中僅有HER2陰性細胞對DS8201耐藥，HER2 陽性腫瘤細胞株基本對DS-8201敏感，這對ADC藥物開發(fā)產(chǎn)生了較大限制。
三陰乳腺癌模型：MDA-MB-468，對DS-8201完全耐藥
HER2陽性乳腺癌細胞株：KPL-4，對DS-8201敏感
創(chuàng)模生物基于可以快速進行高通量體外藥效篩選的PDX模型庫，在20株PDX模型中快速篩選出3株HER2陽性的DS-8201耐藥模型。目前已經(jīng)找到的3個模型包含一個HER2野生型肝癌以及兩個帶有HER2 P1170A突變的非小細胞肺癌模型。
DS-8201耐藥PDX模型體外藥效結果
對DS-8201敏感的PDX肺癌模型
相關模型信息
關于HER2 P1170A突變
P1170A rs1058808 (c.3418 C→G) 是位于ERBB2基因的外顯子31上的錯義變異，導致了一個C-末端細胞內調控結構域中的脯氨酸變異成丙氨酸。
研究顯示，該突變與曲妥珠單抗心肌病有關4。此外這個單核苷酸多態(tài)性（SNP）在突變的基因型（GG）或雜合基因型（CG）（OR 2.21，P=0.046）的情況下顯示出對胃癌的風險增加。類似地，這個SNP之前曾與TP53陽性腫瘤的美國患者中直腸癌的風險增加相關（OR 1.7，P=0.03）5。
正如所知，HER2受體缺乏配體結合結構域，因此需要與其他受體如EGFR、HER3或HER4形成異二聚體來執(zhí)行其在信號通路中的功能，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）。使用PolyPhen-2軟件（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/）進行的計算機分析顯示得分為0.953，表明P1170A是一個有害變異，可能會影響HER-2蛋白的結構和功能6。
另一方面，P1170A C>G與非吸煙者和非飲酒者患肺癌的風險有關。這些結果表明，P1170A C>G多態(tài)性可能影響HER-2基因的活化，影響肺癌中特異性效應蛋白的結合活性7。
創(chuàng)模PDX模型庫現(xiàn)已擁有數(shù)百既可以在體外用與IC50實驗、免疫細胞共培養(yǎng)殺傷實驗進行高通量藥效篩選實驗進行低成本高通量藥效篩選，也可以在體內進行穩(wěn)定的皮下、原位藥效或基于免疫系統(tǒng)人源化小鼠建立腫瘤-免疫系統(tǒng)雙人源化模型。
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參考文獻：
1 POSTER SPOTLIGHT SESSION ABSTRACTS| FEBRUARY 15 2021
Abstract PD3-07: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) with nivolumab in patients with HER2-expressing, advanced breast cancer: A 2-part, phase 1b, multicenter, open-label study
2 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results of DESTINY-Lung01.
3 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). Meeting Abstract | 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
4 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). BMC Cancer volume 15, Article number: 267 (2015)
5 netic variability in EGFR, Src and HER2 and risk of colorectal adenoma and cancer. Int J Mol Epidemiol enet 2011; 2: 300–315.
6 The ERBB2 gene polymorphisms rs2643194, s2934971, and rs1058808 are associated with increased risk of gastric cancer Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2019) 52(5): e8379,
7 The genetic polymorphisms of HER-2 and the risk of lung cancer in a Korean population BMC Cancer.2008; 8: 359.
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