2023CSCO年會(huì)將延期至明年，但天不會(huì)塌下來，第四季還有ESMO年會(huì)、ASH年會(huì)，熱血澎湃的臨床數(shù)據(jù)開盲盒將繼續(xù)上演。
GLP-1減肥藥熱度逆天，開始擠壓健身房、零售業(yè)、食品業(yè)和飲料業(yè)的發(fā)展，而下一個(gè)熱度永續(xù)的賽道正蓄勢爆發(fā)。
不受人為干預(yù)、資本寒冬的影響，醫(yī)藥永遠(yuǎn)燃。是時(shí)候重視抗衰老賽道了。
以往抗衰老屬于玄幻題材，難以被臨床驗(yàn)證，沒有評(píng)估指標(biāo)，NMN（β-煙酰胺單核苷酸）保健品在美國被FDA下架。長壽藥物需要臨床試驗(yàn)數(shù)十年才會(huì)有結(jié)果，但抗衰老賽道不局限于直接延長壽命，其實(shí)在AD（阿爾茨海默癥）、眼科、心血管領(lǐng)域已有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，進(jìn)入產(chǎn)品化階段。
據(jù)Biotech資深BD專家Andrew先生分析，抗衰老概念，彎腰可做醫(yī)美，抬頭可做長壽，正規(guī)臨床可做阿爾茲海默癥、眼科、心血管……與減肥一樣，消費(fèi)屬性爆炸，抗衰老賽道向上空間很大，上不封頂?；诳茖W(xué)探索，這個(gè)行業(yè)能一直玩下去，雪球越滾越大。國內(nèi)這幾年肯定要爆發(fā)，還能快速拿到現(xiàn)金流，是一個(gè)獨(dú)特的商業(yè)模式，以前正經(jīng)做科學(xué)的公司看不起這類跳大神的，但未來幾乎都會(huì)做。
01
AD海嘯將至
AD（阿爾茨海默癥）以前寫過多次，當(dāng)前屬于最正宗的抗衰老概念。
一個(gè)肢體健全，而大腦不能自主的癡呆患者，其鬧和忘給家庭帶來的壓力是巨大的。據(jù)我國首個(gè)《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告》顯示，超八成照護(hù)者不得不一直看護(hù)患者，68.69%照護(hù)者健康受到影響。所以，家屬對(duì)AD的支付意愿也是巨大的。
AD臨床常用的認(rèn)知改善藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE靶點(diǎn))和谷氨酸受體拮抗劑，都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程。通化金馬AD新藥琥珀八氫氨吖啶片仍然屬于傳統(tǒng)技術(shù)路線（膽堿酯酶抑制劑），III期臨床試驗(yàn)揭盲，與安慰劑組比較，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與對(duì)照藥物1996年獲批上市的多奈哌齊相比，是否達(dá)到等效或非劣效，卻未明確。
游資說，不要在意這些細(xì)節(jié)。通化金馬的狂飆，顯示市場對(duì)高景氣抗衰老概念的饑渴。
新一代AD療法Aβ靶向藥物可有效控制阿爾茨海默癥病情進(jìn)展，是正確方向。
CDMO
衛(wèi)材/渤健靶向Aβ單抗Lecanemab是全球首個(gè)明確能減緩阿爾茨海默癥的藥物，今年7月獲得FDA完全批準(zhǔn)，目前定價(jià)約 2.65萬美元/年。禮來在雙靶點(diǎn)GLP-1藥物之后，成功押中下一代爆款，靶向Aβ單抗Donanemab在今年的AAIC展示出優(yōu)異的III期臨床結(jié)果，認(rèn)知與功能下降減緩可達(dá)60%，具備BIC潛力，有望2024 H1獲批上市。
根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，歐美巨頭在新冠藥物、GLP-1藥物上的爆發(fā)效應(yīng)，將傳遞到中國CDMO。據(jù)興業(yè)證券醫(yī)藥的模型， Aβ單抗藥物對(duì)應(yīng)全球產(chǎn)能需求在35-52萬升。這將再造一個(gè)藥明生物。藥明生物2022年末總產(chǎn)能26.2萬升，經(jīng)過疲于奔命的擴(kuò)產(chǎn)，2026年總規(guī)劃產(chǎn)能才達(dá)到58萬升。藥明生物已把阿爾茨海默癥藥物研發(fā)產(chǎn)生的大量外包需求，作為未來業(yè)績?cè)鲩L動(dòng)力。
當(dāng)前國內(nèi)過剩的生物藥CDMO產(chǎn)能將得到適度消化。
檢測
與NASH鏟子股福瑞股份的邏輯類似，AD診斷產(chǎn)業(yè)鏈也開始發(fā)酵。
據(jù)方正證券醫(yī)藥，2020年中國 AD 診斷市場規(guī)模約217.5億元，預(yù)計(jì)2025年將增至260.2億元。PET影像檢測方法比較成熟，對(duì)阿爾茨海默癥等腦部疾病的診治具有重要價(jià)值，PE-CT示蹤劑能從分子水平動(dòng)態(tài)無創(chuàng)定量的觀察藥物及其代謝產(chǎn)物在生物體內(nèi)的變化。與Aβ-PET顯像相比，AD患者TauPET顯像劑高攝取腦區(qū)與腦萎縮和FDG代謝減低區(qū)有更好的一致性，TauPET顯像能從病理學(xué)層面更好地揭示AD患者腦結(jié)構(gòu)和腦功能的改變。
目前 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)四款輔助診斷阿爾茲海默的PET示蹤劑在海外上市，其中3款是檢測Aβ蛋白，一款是檢測Tau蛋白。國內(nèi)方面，先通醫(yī)藥獲得 Life Molcular 的 Neuraceq（Aβ淀粉樣蛋白檢測）國內(nèi)權(quán)益，并在9月15日獲批上市。Tau 蛋白方面，東誠藥業(yè)與新旭醫(yī)藥合作研發(fā)的 18F-APN-1607 正處于三期研發(fā)狀態(tài)，先通醫(yī)藥的MK-6240正在一期臨床。
藥物
恒瑞醫(yī)藥SHR-1707是臨床進(jìn)展最快且目前唯一的國產(chǎn)Aβ單抗，正在中國阿爾茨海默病患者中進(jìn)行多次劑量遞增Ib期研究，通過降低腦內(nèi)Aβ的水平，可以減緩患者認(rèn)知功能下降，這也是國內(nèi)第一款完全自主開發(fā)的抗淀粉樣蛋白的抗體。新華制藥/沈陽藥科大學(xué)OAB-14是靶向Aβ清除的多靶點(diǎn)小分子抗AD藥物，目前處于I期階段。
中藥從不缺席熱門概念。康弘藥業(yè)中藥創(chuàng)新藥KH110（五加益智顆粒）正在進(jìn)行Ⅱa和Ⅱb期治療阿爾茲海默癥臨床試驗(yàn)，其中Ⅱa臨床方案是和化藥多奈哌齊進(jìn)行的頭對(duì)頭研究。
02
老花藍(lán)海喚醒
人人都將老花，但老花未得到重視。
老花是晶狀體老化喪失彈性所致。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)統(tǒng)計(jì)，老花眼通常在38歲左右出現(xiàn)，發(fā)病高峰是在42－44歲左右，幾乎所有患者在52歲時(shí)都會(huì)出現(xiàn)老花眼癥狀。
大部分老花患者選擇佩戴眼鏡矯正，藥物治療初步試水。2021年10月，艾伯維Vuity（毛果蕓香堿1.25%眼科溶液）獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療老花眼?？蓵簳r(shí)讓瞳孔變小，使近距離視力變清晰，最快在滴入15分鐘后生效，療效可持續(xù)6個(gè)小時(shí)。今年2月，Orasis老花眼滴眼液CSF-1（毛果蕓香堿+雙氯芬酸）在美申報(bào)上市，PDUFA日期為2023年10月22日，最快20分鐘就可實(shí)現(xiàn)視力改善，并且療效可持續(xù)達(dá)8個(gè)小時(shí)。美國生物科技公司 Eyenovia毛果蕓香堿配方MicroLine眼藥水在治療老花眼患者的3期臨床試驗(yàn)VISION-2中獲得積極數(shù)據(jù)，國內(nèi)眼科療法公司極目生物已獲得MicroLine在大中華區(qū)與韓國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
近年來老花手術(shù)逐步推廣，客單價(jià)在38000元左右，屬于消費(fèi)型高端手術(shù)。
老花的手術(shù)矯正被眼科界稱為最難攻克的“最后的前沿”。據(jù)東吳證券醫(yī)藥，老花眼矯正手術(shù)主要有激光視力矯正、老花眼屈光晶體置換術(shù)和鞏膜植入擴(kuò)張術(shù)。其中，三焦點(diǎn)晶體置換術(shù)通常搭配飛秒激光制作一個(gè)微小的切口，通過特殊技術(shù)吸除人眼自然晶體，然后植入三焦點(diǎn)人工晶體取代人眼自然晶體。由于摘除了自然晶體并植入人工晶體，可有效杜絕白內(nèi)障的形成。2018年中國三焦晶體置換手術(shù)滲透率為每100萬名45歲以上（個(gè)人年度可支配收入超15000美元）的老花患者81.6人，德國滲透率為中國的4.3倍。
三焦點(diǎn)人工晶體，能夠兼顧看遠(yuǎn)、看近，讓患者術(shù)后擺脫老花鏡，一次手術(shù)就能解決白內(nèi)障和老花眼兩種疾病。全球第一款多焦點(diǎn)人工晶體上市已有35年，核心專利技術(shù)被美國強(qiáng)生、愛爾康和德國蔡司壟斷。隨著2022年10月愛博醫(yī)療創(chuàng)新產(chǎn)品“非球面衍射型多焦人工晶狀體”注冊(cè)獲批，國內(nèi)企業(yè)首次進(jìn)入高端人工晶體領(lǐng)域。
03
多領(lǐng)域發(fā)酵
活到120歲，這是《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》9月的一期封面文章。
“幾個(gè)世紀(jì)以來，只有江湖騙子才會(huì)試圖阻止衰老，他們宣揚(yáng)汞、砷、各種草藥、藥丸的好處，但往往會(huì)帶來災(zāi)難性的后果。然而，在經(jīng)歷了多年的失敗之后，真正的長生不老藥正在悄然興起。”
是的，如果科學(xué)的努力取得預(yù)期效果，活到 100 歲將會(huì)成為常態(tài)，活到 120 歲也將成為完全合理的愿望。
一場波瀾壯闊的抗衰老行動(dòng)正在各個(gè)領(lǐng)域發(fā)酵。
先從治表開始，醫(yī)美熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向延緩面部衰老。據(jù)艾媒咨詢，90后消費(fèi)者已有較強(qiáng)的抗初老意識(shí)，據(jù)某電商平臺(tái)2022年“618”的銷售數(shù)據(jù)，甚至已有28%的00后開始使用抗衰老產(chǎn)品。
醫(yī)美消費(fèi)偏好發(fā)生重大變化。一是緊致抗衰超過美白亮膚，成為最熱門消費(fèi)項(xiàng)；二是更加追求自然度，在注射市場中，再生類注射材料崛起，將部分取代玻尿酸。再生材料圍繞皮膚深層塑形，最終呈現(xiàn)為再生注射材料因刺激再生自身膠原蛋白，效果更為自然年輕。國內(nèi)再生類醫(yī)美產(chǎn)品獲批產(chǎn)品僅有三款，包括愛美客的濡白天使、華東醫(yī)藥的伊妍仕、長春圣博瑪?shù)陌S嵐。
中國女性的衰老時(shí)鐘首度揭示。一支中國研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》旗下子刊Med發(fā)表論文指出，女性衰老變化加劇的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別為30歲和50歲，大致對(duì)應(yīng)生育和更年期的分界點(diǎn)。30歲左右的衰老變化主要表現(xiàn)為代謝水平的脂質(zhì)累積和類固醇減少，而到50歲左右衰老進(jìn)程在器官、細(xì)胞和分子等多個(gè)層次均發(fā)生劇烈變化，包括多種增齡高度相關(guān)指標(biāo)的陡升或陡降。研究人員還發(fā)現(xiàn)，激素替代療法可在某些維度上延緩衰老，包括幼稚態(tài)CD8+ T細(xì)胞的增加和炎癥蛋白、肝損傷標(biāo)志物的降低。對(duì)女性衰老有潛在干預(yù)效果。
前沿的抗衰老療法呈現(xiàn)出怪誕的畫面感。把老年人和年輕人的循環(huán)系統(tǒng)相連，會(huì)有多么可怕？近20年前，一篇發(fā)表于《自然》的著名論文提出異體共生，作者親手將年輕與老年小鼠的循環(huán)系統(tǒng)相連，來自年輕小鼠的循環(huán)系統(tǒng)可以促進(jìn)老年小鼠的肝細(xì)胞再生，幫助衰老的前體細(xì)胞重新恢復(fù)活力。
異體共生，重返青春。最近，哈佛醫(yī)學(xué)院、杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作的一個(gè)團(tuán)隊(duì)通過小鼠實(shí)驗(yàn)，首次證實(shí)年輕個(gè)體的循環(huán)系統(tǒng)可以系統(tǒng)、持續(xù)地逆轉(zhuǎn)老年小鼠的生物學(xué)年齡，并且延長壽命、改善生理指標(biāo)。老年小鼠的壽命平均延長6周，最高壽命也延長2周。
年輕的血液帶來永生。在《夜訪吸血鬼》中，湯姆·克魯斯飾演的吸血鬼萊斯塔特青春的容顏戰(zhàn)勝了時(shí)間。
今年2月，47個(gè)月大的西瑪（Sima）超越科學(xué)文獻(xiàn)上所記載最年長大鼠的年齡（45.5個(gè)月），成為世界上最長壽的實(shí)驗(yàn)大鼠，原因是接受了來自年輕動(dòng)物的血漿組分療法。當(dāng)將年老和年幼小鼠的血液循環(huán)聯(lián)系在一起，年輕血液可使衰老小鼠年輕化，年老血液可使年輕小鼠衰老。
在熟悉的領(lǐng)域，一些抗衰老療法更有現(xiàn)實(shí)可行性。
二甲雙胍是真正的不老神藥，今年7月，柳葉刀子刊發(fā)布一項(xiàng)超30萬人的研究顯示，二甲雙胍靶向GPD1和AMPKγ2 （PRKAG2） 誘導(dǎo)HbA1c降低，使得參與者有著更為年輕的表型年齡，即二甲雙胍的血糖特性使其能夠發(fā)揮抗衰老的作用。"以二甲雙胍為靶點(diǎn)的抗衰老試驗(yàn)"(TAME) 將對(duì)3000名60-70歲的美國人進(jìn)行追蹤，以了解這種藥物是否確實(shí)有助于總體生存率。
端粒縮短是驅(qū)動(dòng)年齡相關(guān)疾病的細(xì)胞“衰老標(biāo)志”之一，Rejuvenation Technologies的mRNA療法可在幾小時(shí)內(nèi)逆轉(zhuǎn)數(shù)年造成的端粒縮短，編碼端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的核苷修飾mRNA可用于體外或體內(nèi)延長端粒。
國內(nèi)抗衰老初創(chuàng)公司開始涌現(xiàn)。今年8月，蘇州艾凱生物完成億元A++輪融資，TNT重編程技術(shù)通過模仿胚胎發(fā)育早期細(xì)胞的表觀基因組重置，清除細(xì)胞“前世記憶”，即來源細(xì)胞的表觀遺傳記憶。今年1月，南京瑞初醫(yī)藥完成數(shù)千萬天使輪融資，開發(fā)多種靶向衰老機(jī)制藥物。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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