ADC賽道迎來“雙翼齊飛”的嶄新時代。
此前,百利天恒將雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1以高達84億美元的潛在總交易額授權(quán)給百時美施貴寶,不僅刷新了國產(chǎn)創(chuàng)新藥單個項目的出海紀錄,更是國產(chǎn)雙抗ADC首次走出國門的重要里程碑。
無獨有偶,F(xiàn)DA批準默沙東K藥(帕博利珠單抗,Keytruda)聯(lián)合Padcev(Nectin-4 ADC)一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌,由于療效優(yōu)異(OS、PFS幾乎翻倍),比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5個月批準。
一邊開辟雙抗ADC的獨特路徑,一邊與PD-1單抗強強聯(lián)合,ADC藥物命運的齒輪開始轉(zhuǎn)動。
01
獨特路徑,
踏入雙抗ADC新時代
被稱為“生物導(dǎo)彈”的ADC藥物,由于兼具單抗的高靶向性和化療藥物的強殺傷力優(yōu)勢,引領(lǐng)腫瘤精準靶向治療新時代,成為當(dāng)下研發(fā)熱門。
近年來,國產(chǎn)ADC對外授權(quán)的交易金額也是屢屢創(chuàng)出新高。比如百利天恒雙BL-B01D1出海,BMS正是看中了雙抗ADC的潛力。
ADC藥物由抗體、小分子細胞毒素和連接子三部分組成,不同的模塊化設(shè)計會產(chǎn)生不同的療效。其中,抗體部分主要為單抗,負責(zé)選擇性識別癌細胞表面抗原。
如今,藥企采取不同的開發(fā)策略,將原來的單抗ADC抗體部分換成雙抗,發(fā)揮出了更大的優(yōu)勢:雙靶點能夠阻斷兩種不同的信號通路,增強細胞殺傷毒性,克服耐藥性,同時提高內(nèi)吞效率,增強殺傷效果。
圖片來源:廣發(fā)證券
根據(jù)不同的靶點,可以將雙抗ADC分成兩種類型。
一類是針對不同的靶點,特點在于特異性更強、治療效果更好且增加了藥物安全性。例如百利天恒BL-B01D1(靶點EGFR/HER3)、同宜醫(yī)藥CBP-1008(靶點FRα/TRPV6)就屬于這類藥物。
在治療經(jīng)過大量前線治療的非小細胞肺癌患者I期研究中,BL-B01D1展現(xiàn)出了優(yōu)異的療效,可有效解決由來已久的EGFR-TKI耐藥問題:針對EGFR突變型患者的中位PFS為6.9個月,ORR為63.2%,DCR為89.5%;EGFR野生型患者的中位PFS為5.2個月,ORR為44.0%,DCR為94.0%。
另一類是針對同一靶點的雙表位,通過同時結(jié)合內(nèi)化較差和內(nèi)化較好的抗原,提高了內(nèi)化效率,還能克服相應(yīng)受體表達下降帶來的耐藥問題。典型如HER2雙表位的雙抗ADC,包括康寧杰瑞、百濟神州和軒竹生物等都有布局。
例如,康寧杰瑞在KN026基礎(chǔ)上改造和設(shè)計的JSKN003,相比同類藥物具有更強的內(nèi)吞活性和旁觀者效應(yīng)以及更好的血清穩(wěn)定性,有效地擴大了治療窗。在HER2高表達和低表達細胞(CDX+PDX模型)中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。
根據(jù)JSKN003治療HER2表達晚期實體瘤的I期臨床結(jié)果:針對HER2高表達乳腺癌患者的ORR為75%、HER2低表達乳腺癌患者的ORR為40%。這一數(shù)據(jù)與ADC“藥王”DS-8201等多款競品相比,療效非劣,且具備安全性優(yōu)勢。
可見,無論是百利天恒與BMS達成的巨額BD交易,還是現(xiàn)有雙抗ADC公布的優(yōu)異療效,都預(yù)示著雙抗ADC研發(fā)熱潮將在不久的未來被引爆,并引領(lǐng)ADC賽道進入新的時代。
02
強強聯(lián)合,
開啟“PD-1+ADC”新篇章
ADC賽道的第二個新時代,由默沙東研發(fā)的“PD-1+ADC”聯(lián)合療法揭開。
近日,F(xiàn)DA批準默沙東K藥聯(lián)合Padcev一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC),比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5個月。
根據(jù)2023 ESMO大會公布的III期臨床研究EV-302結(jié)果,K藥聯(lián)合Padcev組對比含鉑化療組的中位OS為31.5個月vs16.1個月,中位PFS為12.5個月vs6.3個月,OS、PFS均實現(xiàn)翻倍式的獲益。
FDA正是基于該聯(lián)合療法展現(xiàn)出的優(yōu)異療效,提前近5個月批準其上市。
圖片來源:國聯(lián)證券
實際上,在PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法登上歷史舞臺之前,“PD-1+化療”一度是腫瘤聯(lián)合治療的研發(fā)熱門。
但是在一線治療mUC適應(yīng)癥上,曾有多款PD-1折戟,包括阿替利珠單抗+化療、K藥+化療、度伐利尤單抗+Imjudo(CTLA-4)雙免疫療法均以失敗告終。
反而K藥聯(lián)合靶向Nectin-4的ADC藥物Padcev以“1+1>2”的療效率先撞線,成為全球首個獲批上市的PD-1+ADC聯(lián)合療法。
為何PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法能夠成藥,并發(fā)揮高于單藥治療的療效?
據(jù)德邦證券研報披露,ADC聯(lián)合療法主要包括化療、靶向療法、抗血管生成劑和免疫療法四大類。從作用機制看,ADC和分子靶向藥物的同時使用,可以導(dǎo)致多個致癌途徑的同時阻斷或一個特定途徑的雙重阻斷,從而更有效地抑制下游信號傳導(dǎo)。
ADC之所以能聯(lián)用免疫治療,是由于具有細胞毒性有效載荷的ADC不同的機制,有利于免疫監(jiān)測而非免疫耐受,從而增加PD-1/PD-L1單抗的效力。
在嘗到PD-1+ADC聯(lián)合療法的甜頭后,默沙東這兩年加速引進ADC管線,例如重金押注科倫博泰多款A(yù)DC項目、斥資220億美元與第一三共合作開發(fā)三款A(yù)DC等大動作頻頻。
“默沙東之心路人皆知”,在打造“ADC帝國”的同時,通過開展核心產(chǎn)品K藥聯(lián)用ADC的臨床試驗,延長K藥的生命周期、鞏固市場優(yōu)勢。
圖片來源:民生證券
無獨有偶,羅氏、阿斯利康目前正在中國開展多項PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法的臨床試驗,前者開展了阿替利珠單抗聯(lián)用HER2 ADC藥物Kadcyla治療乳腺癌的試驗,后者開展了度伐利尤單抗聯(lián)用DS-1062,以及聯(lián)用DS-8201的臨床試驗。
BMS之所以重金押注百利天恒BL-B01D1,不僅僅是看中雙抗ADC的市場潛力,也有著開展BL-B01D1聯(lián)用其支柱產(chǎn)品O藥的意圖。
畢竟,對于PD-1單抗市場而言,K藥和O藥的專利都將在幾年后到期,意味著要面臨來自生物類似藥的競爭。更何況,ADC的特殊機制能聯(lián)用PD-(L)1單抗在諸多大適應(yīng)癥上發(fā)揮巨大療效潛力,市場空間廣闊。
03
藥企競逐,
維迪西妥單抗成“搶手貨”
面對PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法展現(xiàn)出的巨額市場空間,國產(chǎn)藥企必然不會輕易放過。
尤其那些已有PD-(L)1實現(xiàn)商業(yè)化的藥企,PD-1“四小龍”(君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州),以及譽衡生物、復(fù)宏漢霖等均在開展聯(lián)合ADC藥物的臨床試驗,其中有不少藥企都選擇聯(lián)用榮昌生物的維迪西妥單抗。
維迪西妥單抗雖然是研發(fā)熱門的HER2 ADC,卻差異化定位并獲批了胃癌、尿路上皮癌適應(yīng)癥。這就使得PD-1藥企聯(lián)用維迪西妥單抗針對的適應(yīng)癥,主要以尿路上皮癌為主,包括君實特瑞普利單抗、恒瑞卡瑞利珠單抗和百濟替雷利珠單抗。
目前,研發(fā)進度較為領(lǐng)先的是特瑞普利單抗聯(lián)用維迪西妥單抗治療尿路上皮癌,已處于臨床Ⅲ期階段,且展現(xiàn)出良好的療效和安全性。Ib/II期研究結(jié)果顯示,cORR為73.2%,在HER2 IHC 3+/2+、IHC 1+亞組中,ORR分別為83.3%、64.3%,PFS為9.2個月,2年總生存率為63.2%。
圖片來源:民生證券
當(dāng)然,也有一些差異化的聯(lián)合療法臨床試驗。比如,譽衡生物的賽帕利單抗聯(lián)用維迪西妥單抗主要針對的適應(yīng)癥為為膽道癌、宮頸癌,其中治療至少一線含鉑標準治療失敗的PD-1/PD-L1經(jīng)治的HER2表達宮頸癌已于2023年7月獲批開展II期臨床。
布局PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法,自然少不了ADC藥企的主動參與。
例如,科倫藥業(yè)開展了PD-L1抑制劑KL-A167聯(lián)用科倫博泰TROP2-ADC藥物SKB264治療乳腺癌(TNBC)、非小細胞肺癌的臨床試驗,其中Ⅰ期研究顯示一線治療TNBC患者的ORR為86%,DCR為100%。
另外,百奧泰開展了PD-1單抗BAT1306聯(lián)用自家的HER2 ADC藥物BAT8001治療HER2陽性實體瘤的臨床試驗;榮昌生物也開展了自家藥物PD-L1單抗RC98聯(lián)用維迪西妥單抗治療胃癌的臨床試驗。
04
結(jié)語
無可厚非,ADC領(lǐng)域已迎來雙抗ADC、PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法“雙翼齊飛”的嶄新時代。
跟上這個時代的參與者,有PD-1藥企,有專注于ADC新藥研發(fā)的新生代藥企,也有借勢入局ADC賽道的藥企,可謂形形色色。
但無論是哪種類型的藥企,都在基于解決未滿足的臨床需求研發(fā)療效更優(yōu)異,質(zhì)量更過硬的新藥。而尿路上皮癌適應(yīng)癥,似乎已經(jīng)變成兩個新時代的“敲門磚”。
4.國聯(lián)證券、德邦證券研報
來源:藥智網(wǎng) ,作者粽哥2025
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