不管你是否愿意，周期的洪流都挾裹著你走。經(jīng)濟學中有一個概念叫低檔品或劣等品（inferior good），需求量隨著收入的減少而增加。我們還是要做樂觀者，平替是收縮時代的結構性增量，消費領域已有拼多多、瑞幸咖啡作為先例，映射到醫(yī)療領域，將是國產(chǎn)替代的加速。據(jù)安信證券統(tǒng)計，歷史上國產(chǎn)替代加速期，能夠有較好定價表現(xiàn)的企業(yè)收入增速在30%以上。世界不是非黑即白的二選一。高價值藥物仍然有增量空間，支付能力較強的群體，愿意為自己的臨床獲益或生存獲益買單。同時，階層跌落的焦慮也在加重，由奢入儉難，不明顯犧牲幸福感/獲得感的平價替代品將有強勁的需求。而那些臨床獲益不顯著，或定價遠超目標群體承受力的創(chuàng)新藥械，將在寒風中凋零。《這一屆老年人最有錢》分析過，黃金一代將逐步成為中國創(chuàng)新藥械的最大金主。1962年-1973年的第二波嬰兒潮，是我國歷史上出生人口最多、對后來經(jīng)濟影響最大的主力嬰兒潮，每年新出生人口在2500萬至3000萬，10年全國共出生近2.6億人，占當前全國總人口數(shù)的約20%。第二波嬰兒又稱為黃金一代，成長于改革開放時期，享受到時代的紅利，其知識結構、價值觀都更加現(xiàn)代化。黃金一代開始進入集中退休期，對醫(yī)藥行業(yè)影響巨大。他們比往屆老年群體有著更強的支付能力，更高的教育程度，同時又不可避免具有老年群體消費意愿收斂的特征，其用藥偏好可能具有兩個傾向：一是從傳統(tǒng)醫(yī)療（中藥）為主轉向現(xiàn)代醫(yī)療（創(chuàng)新藥）為主，二是維持品質感的平替藥物將成優(yōu)先選擇。上世紀90年代開始出生人口大幅下降，導致從當前到未來5年適合生育年齡的人口基數(shù)大幅降低，第三波嬰兒潮（1986年到1991年）沒有帶來新的生育高峰，且85后將在2025 年前后逐漸退出黃金生育年齡。有錢人變老，年輕人變少，其中發(fā)生的消費平替潮流已是無可爭議的現(xiàn)實。在這種背景下，與原研藥時間差最小的首仿商業(yè)價值將重估。據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)，2019年至 2026 年，全球有近3000億美元原研藥（如沙班類、列汀類、列凈類等新慢病重磅品種）陸續(xù)專利到期，仿制藥價格約為專利藥的 10%-20%，2019-2026 年仿制藥的替代空間大概為298-596億美元。首仿大品種爭奪戰(zhàn)白熱化。2023Q1國內有26個首仿藥獲批，Q2有33個，其中南京正大天晴制藥奪得蘆比前列酮軟膠囊的國內首仿，原研藥（武田制藥）是FDA批準的首個治療便秘化學藥，2019年全球銷售額為281億日元；齊魯制藥奪得奧拉帕利片首仿，原研藥（阿斯利康）2022年全球銷售額26.38億美元，同比增長12.4%，位列全球藥物銷售榜單54位；奧銳特奪得地屈孕酮片首仿，原研藥（雅培）2022年在中國公立醫(yī)療機構終端的銷售額超過17億元。齊魯制藥是非上市公司里的首仿之王，主攻大品種，搶跑速度之快，令人目瞪口呆。阿斯利康達格列凈二甲雙胍緩釋片原研藥在華正式商業(yè)化還未滿月，2023年12月，齊魯制藥提交的4類仿制化藥達格列凈二甲雙胍緩釋片(Ⅰ) / (Ⅲ)上市申請已獲CDE受理。CDK4/6抑制劑哌柏西利原研廠家是輝瑞，2020年至2022年其銷售額均穩(wěn)定在50億美元以上，今年1月，哌柏西利中國化合物專利到期，而齊魯制藥早在2015年便開展哌柏西利膠囊的臨床試驗，2020年11月獲批，今年2月正式上市，是國內首個哌柏西利仿制藥。福元醫(yī)藥是上市公司里的首仿隱形冠軍。其首仿體量無法與科倫藥業(yè)、中國生物制藥、恒瑞醫(yī)藥、瀚森制藥、石藥集團、華海藥業(yè)相比，但集中度卻是最高的，2021年首仿產(chǎn)品在公司制劑產(chǎn)品收入中占比為44.7%。截至2023年6月，擁有11個首仿藥物，申報中仿制藥多為首仿或前三品種，對應樣本醫(yī)院銷售空間約110+億元，其中大品種包括磷酸西格列汀片、乳果糖口服溶。2020年4月3日早晨，處于風暴中心的瑞信咖啡董事長陸正耀發(fā)了一條“元氣滿滿“的朋友圈，然后被嘲笑一整年。2016年2月，黃崢開始寫公眾號，這些文章在此后幾年里閱讀量寥寥數(shù)千。在最后一篇文章《把“資本主義”倒過來》中，黃崢寫下對“窮人生意“的思考：“富人”有資本、“錢多”，因此抗風險能力強；“窮人”“錢少”抗風險能力弱。于是“窮人”需要向“富人”購買這種抗風險能力。保險這種產(chǎn)品進一步促進了財富從沒錢人向有錢人的轉移，說它是資本主義的極致是因為它進一步放大了資本的力量。存不存在一些機制能讓窮人也能賣“保險”給富人，窮人也能賣一些自己的“軟實力”、自己的意愿、抗風險能力給富人，從而實現(xiàn)更精細化的反饋，周期更短的錢從富人向窮人回流的循環(huán)呢？曾經(jīng)被大部分人瞧不起的下沉市場、長尾市場，已然崛起。映射到醫(yī)療領域，創(chuàng)新藥械的國產(chǎn)替代將進入加速期。集采在某種意義上也是“錢從富人向窮人回流“，在DRGs和集采政策下，高性價比的國產(chǎn)器材競爭力凸顯。超聲設備、內窺鏡、CT國產(chǎn)率僅10%-30%，IVD領域國產(chǎn)率僅在30-40%，骨科、神經(jīng)介入和電生理領域，替代空間仍然可期。據(jù)安信證券對消費領域的復盤，奶酪、空調產(chǎn)業(yè)國產(chǎn)替代加速期分別在2020-2021年和2000年前后，標桿企業(yè)妙可藍多、海爾股價分別上漲 467%和1018%。生物類似藥也長期處于鄙視鏈末端，但商業(yè)爆發(fā)力秒殺某些名聲在外的創(chuàng)新藥。齊魯制藥繼續(xù)悶聲發(fā)大財，驗證大品種+首仿生物類似藥的威力。貝伐珠單抗原研藥安維?。_氏）于2010年中國獲批的同時，齊魯制藥即立項研發(fā)，安維汀在中國的專利保護2018年到期，2019年12月齊魯制藥貝伐珠單抗生物類似藥安可達首仿上市，2020 年銷售額18億元，2021年，安可達在樣本醫(yī)院的銷售額幾乎是安維汀的兩倍，成為首個實現(xiàn)國產(chǎn)替代的生物類似藥，2022年銷售超過40億元。2023年12月，齊魯制藥奪得阿柏西普國內首款生物類似藥，原研藥（再生元/拜耳）2022年全球銷售額96.47億美元，位居全球暢銷藥TOP10。復宏漢霖是憑借產(chǎn)品收入實現(xiàn)盈利的第一家港股創(chuàng)新藥企，2023年前三季度生物類似藥整體銷售額25億元，同比增長43%。漢曲優(yōu)（首個國產(chǎn)曲妥珠單抗）2022年銷售收入16.94億元，2023年前三季度銷售收入約20.14億元，漢利康（首個國產(chǎn)利妥昔單抗）2022年終端銷售額突破10億元。百奧泰3款生物類似藥國內上市，托珠單抗類似物、貝伐珠單抗類似物在美國獲批，烏司奴單抗全球臨床已結束，預計2024H1在中國及美國提交BLA申請，戈利木單抗即將完成全球III期，司庫奇尤單抗類似藥正在進行入組。據(jù)美國普享藥協(xié)會2022年9月報告，生物類似藥平均售價，比品牌生物藥價格低50%以上，生物類似藥2021年為美國節(jié)省醫(yī)療成本70億美元。在中國也是這樣，生物類似藥以低價快速實現(xiàn)國產(chǎn)替代，降低患者負擔。漢利康上市當年價格1648元/支（100mg/10ml），僅為羅氏原研美羅華的70%，上市半年后又降至1398元/支。安可達上市后以1266元/支（4ml:0.1g）掛網(wǎng)銷售，較羅氏原研安維汀降價34.55%。生物類似藥幫助患者以平價盡快分享到主流創(chuàng)新藥的臨床價值。2023Q3，Biotech商業(yè)化進程出現(xiàn)危險信號，部分上市3年左右的明星藥物停止銷售爬坡，再鼎醫(yī)藥核心產(chǎn)品PARP抑制劑則樂4160萬美元，環(huán)比下降3.3%，榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗，在泰它西普掩護下星光黯淡。面對下沉、長尾藥物，部分人氣爆棚的在研創(chuàng)新藥有一種居高臨下的優(yōu)越感，也可能遭遇意想不到的滑鐵盧。華創(chuàng)醫(yī)藥在2024年度投資策略中，發(fā)出券商研報中罕見的警告：我們認為當前無論是減重的 GLP-1 靶點、AD 領域、NASH還是腫瘤領域的 ADC技術等，最終大部分公司都無法兌現(xiàn)或者實現(xiàn)銷售預期，但一定會有小部分公司兌現(xiàn)利潤和市值更上一個臺階。小分子口服藥素有成本低、依從性好的優(yōu)勢，但GLP-1平替的最佳選擇不是小分子口服藥，而是司美格魯肽生物類似藥，有望成為老年群體降糖藥升級的主要方向，石藥集團、華東醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥、麗珠集團、四環(huán)醫(yī)藥均進入臨床III期。在諾和諾德長效GLP-1矩陣中，Ozempic（注射用降糖藥）銷售額是Rybelsus（口服降糖藥）的5倍，考慮到兩者增速懸殊，這一差距必然還將擴大。底層原因有兩個。一是GLP-1小分子口服藥臨床獲益需要較長時間來體現(xiàn)，特別是減重效果方面。在PIONEER PLUS IIIb期臨床試驗中，患者基線96.4kg，口服司美格魯肽治療52周后，14mg劑量組減重4.4kg（約4.56%）、25m劑量組減重7.0kg（約7.26%）、50mg劑量組9.2kg（約9.54%），與司美格魯肽注射劑型、替爾泊肽有明顯差距。不過在OASIS 1 IIIa期臨床試驗中，口服司美格魯肽68周平均減重15.1%。二是沒有依從性和成本優(yōu)勢。口服司美格魯肽生物利用度僅有1%左右，劑量遠高于注射劑型，每日一次，限制頗多，患者需整夜禁食，喝水不能超過120ml，服藥后至少30分鐘才能進食。司美格魯肽注射劑型每周一次，預充注射筆操作簡單，便利性反而突出。司美格魯肽小分子口服藥面臨的挑戰(zhàn)是，低 pH 值、蛋白水解酶活性導致其在胃中被降解、胃腸道表皮的滲透性有限，從而導致其生物利用度極低。諾和諾德使用吸收增強劑 SNAC 修飾司美格魯肽，防止胃蛋白酶對多肽藥物的降解，在細胞膜表面借助濃度梯度使司美格魯肽穿透胃黏膜，從而吸收入血。不是誰都有諾和諾德的能力，小分子GLP-1新入局者正面臨著研發(fā)風險，近期密集撲街。12月1日，輝瑞第二款小分子GLP-1研發(fā)失敗，Danuglipron治療肥胖IIb期臨床數(shù)據(jù)顯示，治療26周減重5%-9.5%，治療32周減重8%-13%，但安全性較差，停止治療比例超過50%，一天兩次制劑不再推進到III期臨床。12月18日，碩迪生物大跌43%，小分子GLP-1受體激動劑GSBR-1290 IIa期臨床數(shù)據(jù)顯示，兩個劑量組治療12周HbA1c分別降低1.01%、1.02%，體重分別降低3.51%、3.26%，療效沒有競爭力。華東醫(yī)藥2020年12月開始小分子GLP-1 TTP273降糖適應癥的II期臨床，時隔3年后，華東醫(yī)藥通知原研方vTv Therapeutics，決定停止TTP273的進一步開發(fā)。禮來orforglipro技術路線是非肽類口服小分子 GLP-1RA，可避開多肽口服技術瓶頸，成本低療效好，可能是突圍之路。小分子GLP-1的尷尬之處在于，既不接地氣，臨床獲益也沒有高出一籌。這是一個縮影，警惕偽景氣創(chuàng)新藥，不高不低，可輕易被更便宜或更有臨床價值的藥物替代。限于篇幅，定價遠超目標群體承受力的創(chuàng)新藥械待以后分析。平替是一個中性詞，既是挑戰(zhàn)，也是機會。在一個周期碰撞的時刻，難免有破碎感，但也在醞釀新邏輯新機會。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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