百億特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)的沖刺:前浪澎湃、后浪奔涌

技術(shù)大航海時(shí)代,藥企在加速?zèng)_刺,格局也會(huì)不斷重塑。


特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)就是如此。賽諾菲/再生元研發(fā)的IL-4R單抗度普利尤單抗,是該領(lǐng)域的頭號(hào)玩家。借著該領(lǐng)域的成就,度普利尤單抗向百億美金銷售額發(fā)起沖刺。


度普利尤單抗的成功,引發(fā)了一波針對(duì)特應(yīng)性皮炎的狙擊戰(zhàn)。國內(nèi),不少藥企布局IL-4靶點(diǎn),其中進(jìn)度最快的康諾亞、康乃德產(chǎn)品距離上市一步之遙。


圍剿者,不只有度普利尤單抗的跟隨者,還有“顛覆者”。


一些藥企選擇另辟蹊徑,扎進(jìn)了JAK靶點(diǎn)、IL-13靶點(diǎn)、OX40靶點(diǎn)等領(lǐng)域,試圖帶來效果更好、更安全的特應(yīng)性皮炎治療藥物。


圍繞著特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域,新的靶點(diǎn)探索愈發(fā)激烈,這片藍(lán)海仍在為新軍的誕生創(chuàng)造條件。這背后,也將會(huì)是特應(yīng)性皮炎領(lǐng)地位結(jié)構(gòu)的變化。


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百億市場(chǎng)從何而來


特應(yīng)性皮炎之所以會(huì)成為藥企必爭(zhēng)之地,原因在于三點(diǎn):


其一,患者規(guī)模龐大。


特應(yīng)性皮炎雖然并非致命疾病,但它帶給患者的痛苦與疾病負(fù)擔(dān)相當(dāng)大。


2016年美國的一項(xiàng)特應(yīng)性皮炎患者調(diào)研報(bào)告顯示,近九成中重度特應(yīng)性皮炎患者每天出現(xiàn)瘙癢癥狀,超過六成每天瘙癢持續(xù)12小時(shí)以上。


他們對(duì)于瘙癢的感受,是“非常嚴(yán)重”或“無法忍受”,還有超過一半患者幾乎每晚都因瘙癢而睡眠困難。


而且,特應(yīng)性皮炎患者常合并蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、哮喘等其他過敏性疾病和心血管疾病,這進(jìn)一步增加了患者的痛苦。


雖然不少患者的病情會(huì)隨著年齡增長而減輕,但仍然有10-30%患者會(huì)終身患病。


在世界范圍,特應(yīng)性皮炎影響高達(dá)20%的兒童和2-7%的成年人。世界衛(wèi)生組織提供的數(shù)據(jù)表明,全世界至少有2.3億人患有特應(yīng)性皮炎。在國內(nèi),特應(yīng)性皮炎患者規(guī)模同樣龐大,患者數(shù)量已超7000萬。


并且,目前特應(yīng)性皮炎的患病率,在全球范圍內(nèi)仍在逐漸升高,已成為最常見的疾病之一。


其二,無法治愈,患者需要長期用藥。


由于特應(yīng)性皮炎致病機(jī)制尚未完全清晰,想要治愈無從談起。目前,針對(duì)特應(yīng)性皮炎的治療,都需長期用藥。


這決定了,無論是對(duì)癥用藥緩解急性發(fā)作還是持續(xù)用藥以控制病情,特應(yīng)性皮炎的治療都是長期過程。


拿度普利尤單抗來說,在我國《度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎專家共識(shí)》中推薦先進(jìn)行3~6個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療,在達(dá)到EASI90或IGA0/1后,在嘗試延長給藥間隔,每3—4周一次。


對(duì)于藥企而言,這意味著單個(gè)患者能夠帶來更高的收入。


其三,現(xiàn)有藥物仍無法滿足需求。


過去,特應(yīng)性皮炎的治療藥物主要以激素、免疫抑制劑為主,這些藥物普遍都有較大的副作用。因此,對(duì)特應(yīng)性皮炎的治療存在著極大的臨床未滿足需求。


患者規(guī)模龐大、用藥周期長、存在極大的臨床未滿足需求。這三個(gè)因素決定了,特應(yīng)性皮炎賽道的潛在天花板很高。


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據(jù)market us一份報(bào)告預(yù)測(cè),到2032年,全球特應(yīng)性皮炎治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到245億美元。很顯然,這是兵家必爭(zhēng)之地。


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前浪:精英當(dāng)?shù)?/strong>


在這百億市場(chǎng)里,賽諾菲/再生元研發(fā)的度普利尤單抗,是目前為止最成功的探索者。


今年前三季度,度普利尤單抗銷售額達(dá)到77億歐元,賽諾菲預(yù)測(cè)度普利尤單抗年銷售額將超過110億歐元。而支撐度普利尤單抗銷售額的一個(gè)重要適應(yīng)癥,便是特應(yīng)性皮炎。


度普利尤單抗能夠攻克特應(yīng)性皮炎的原因在于,找到了突破口。


雖然當(dāng)下研究人員尚未完全理清特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制,但一個(gè)被普遍認(rèn)可的機(jī)制是免疫系統(tǒng)異常炎癥假說。


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異常炎癥,是指由于各種因素導(dǎo)致的患者皮膚屏障受損,患者接觸過敏原后,被激活的由2型輔助性T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)異常免疫應(yīng)答。


理論上,阻斷IL-4和IL-13這兩個(gè)給Ⅱ型免疫反應(yīng)通風(fēng)報(bào)信的調(diào)節(jié)因子,能阻斷Th2炎癥的中樞通路,抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)。


巧合的是,IL-13和IL-4作為配體,要和相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮功能,它們倆結(jié)合的受體中都有IL-4受體α亞基。


因此,用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結(jié)合,IL-13和IL-4自然無從與受體結(jié)合,也就無法通風(fēng)報(bào)信,度普利尤單抗便是根據(jù)這一機(jī)制設(shè)計(jì)。


2016年10月,賽諾菲將度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的SOLO 1/2兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果,公布在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。


在這項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中,接受度普利尤單抗的中重度特應(yīng)性皮炎患者,濕疹面積和嚴(yán)重程度從基線到第16周改善了至少75%(P<0.001)。此外,度普利尤單抗還帶來了瘙癢、焦慮、抑郁癥的減少與生活質(zhì)量的改善。


更重要的是,度普利尤單抗展現(xiàn)出了更好的安全性。


此前,對(duì)中、重度特應(yīng)性皮炎患者的治療,主要是聯(lián)合給予系統(tǒng)免疫抑制劑的治療。但這類藥物的不良反應(yīng)較多且較為嚴(yán)重,例如肝毒性、腎毒性、骨髓抑制、致畸和抑制生長發(fā)育、致癌、消化系統(tǒng)反應(yīng)等。


而度普利尤單抗在臨床試驗(yàn)中,最常見的不良事件只是皮炎惡化、注射部位反應(yīng)和鼻炎。


所以,面對(duì)著度普利尤單抗的臨床結(jié)果,美國一位專家在接受《紐約時(shí)報(bào)》采訪時(shí)直言,“這一結(jié)果讓特應(yīng)性皮炎的治療,進(jìn)入了全新的時(shí)代。”


2017年,憑借著亮眼的臨床數(shù)據(jù),度普利尤單抗獲FDA批準(zhǔn)上市,成為唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎靶向生物制劑。


在特應(yīng)性皮炎這個(gè)多年沒有新藥問世的領(lǐng)域,押對(duì)了寶的再生元/賽諾菲壓自然獲得了豐厚的回報(bào)。


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后浪:來勢(shì)洶洶


度普利尤單抗的吸金力度之大,讓后來者們蠢蠢欲動(dòng)。


全球范圍內(nèi),針對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎的創(chuàng)新治療藥物,除了IL-4R單抗之外,還有JAK抑制劑、IL-13抑制劑、OX40抑制劑等。


在這些洶涌的后浪中,一些新靶點(diǎn)展現(xiàn)出了足以媲美度普利尤單抗的潛力。


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比如JAK抑制劑。此前,JAK抑制劑阿布昔替尼與烏帕替尼與度普利尤單抗展開的兩項(xiàng)頭對(duì)頭研究表明,JAK抑制劑相對(duì)IL-4R單抗度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎效率更高、速度更快。


但在安全性上,JAK抑制劑并不占優(yōu)勢(shì),在阿布昔替尼與烏帕替尼等JAK抑制劑說明書中附有黑框安全警告,提示潛在的安全問題。而對(duì)需要長期用藥的自免患者群體而言,藥物的安全性無疑是重中之重。


為此,藥企們?cè)诶^續(xù)尋找療效與安全性俱佳的新靶點(diǎn),IL-13或許是一個(gè)潛力靶點(diǎn)。


2023年,禮來在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了IL-13單抗lebrikizumab治療中重度皮炎的兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示,在兩項(xiàng)試驗(yàn)中接受lebrikizumab治療一年的患者,達(dá)到IGA0/1的比例分別為43.1%、33.2%,而在安慰劑中這一數(shù)字分別為12.7%、10.8%。


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從長期數(shù)據(jù)來看,lebrikizumab療效足以媲美度普利尤單抗。在安全性上,lebrikizumab副作用發(fā)生率低于安慰劑,最常見副作用為結(jié)膜炎。


上述兩個(gè)靶點(diǎn)外,針對(duì)特異性皮炎的治療OX40的表現(xiàn)也值得期待。


在不久前,賽諾菲的OX40抑制劑Amlitelimab二期臨床成功。使用Amlitelimab治療的患者第16周的平均濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)的平均評(píng)分較基線改善高達(dá)61.5%,并且在24周內(nèi)持續(xù)改善。


在SOLO1與SOLO2試驗(yàn)中,接受度普利尤單抗治療患者16周EASI改善至少75%,從非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)來看,Amlitelimab效果似乎稍遜色于度普利尤單。不過其優(yōu)勢(shì)在于用藥周期更長,其可以四周給藥一次,而度普利尤單抗則需要2周給藥一次。


除了賽諾菲之外,安進(jìn)、Ichnos Sciences、和黃醫(yī)藥/創(chuàng)響生物等藥企也在針對(duì)這一靶點(diǎn)進(jìn)行布局。


看起來,面對(duì)特應(yīng)性皮炎的百億市場(chǎng),這些潛力選手們各有優(yōu)勢(shì)。這也意味著,未來在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域必將有一場(chǎng)亂戰(zhàn)。


那么,在這場(chǎng)亂戰(zhàn)中誰能率先上岸呢?


來源:氨基觀察 ,文/方濤之

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