核藥Biotech的生路應(yīng)該無非兩種，一是被收購，二是產(chǎn)品BD出去。
沒想到，RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）是一個比ADC更恐怖的領(lǐng)域。
“加熱”速度太猛。近期GlobalData數(shù)據(jù)顯示：5年時間，美國核藥風(fēng)險投資交易增長了550%。2022年底，核藥還只是諾華、拜耳兩家MNC競爭的重要砝碼，但僅2023年一年，多出至少5家MNC強(qiáng)勢入局和沖刺，禮來、BMS率先高溢價收購明星標(biāo)的，阿斯利康、強(qiáng)生、默沙東也以合作、BD等方式握住至少1個核藥產(chǎn)品或平臺。大藥企倏然活躍引發(fā)投融資興奮，近1個月，輻聯(lián)醫(yī)藥在內(nèi)的核藥Biotech發(fā)生了3起融資，全有明星風(fēng)投押注，ARTBIO更是6個月內(nèi)連宣兩輪大額融資，背后VC曾投過阿里巴巴。
在局中者太拼?！芭闭摺敝Z華一邊將核藥Pluvicto的20億美元銷售預(yù)期上調(diào)至30億美元，其最大的核藥生產(chǎn)基地近日也已獲FDA批準(zhǔn)；一邊還在繼續(xù)引進(jìn)管線，參與投融資。此外，全球老牌核藥企業(yè)也加大了找合作的頻率。
Biotech在瘋狂融資尋退出，這一領(lǐng)域獨特在于，能入局者必須有兩把刷子，不具備技術(shù)平臺、配體發(fā)現(xiàn)能力和CMC經(jīng)驗的免談，能做起來的幾乎都拿到了豐厚的融資饋贈。但核藥越火，屬于Biotech的不二出路和與大藥企“強(qiáng)相關(guān)”關(guān)系愈發(fā)清晰：“內(nèi)圈”是能鏈接或掌握核藥產(chǎn)業(yè)資源的幾家老牌/大型藥企，“外圈”是為數(shù)不多的Biotech，他們將潛力產(chǎn)品推至臨床中后期后，卻難再有錢和資源做大產(chǎn)能規(guī)模、確保質(zhì)量和運輸，對應(yīng)外圈現(xiàn)在幾乎都選擇了與內(nèi)圈藥企達(dá)成BD交易，或被收入囊中。
被禮來收購的Point曾有過多番掙扎，但最終選擇“賣身”，被BMS買入的RayzeBio也是如此。或許接下來，明星標(biāo)的Fusion、Clarity、ARTBIO，或一眾來自中國的Biotech，也將如此。深層原因到底是什么？
核藥不是新生概念，最早押注的拜耳還拿到過不錯的銷售成績，但真正的“弄潮者”是諾華手里的全球唯兩款治療性RDC藥物，是諾華分別于2017年和2018年買入的資產(chǎn)，自此帶動了核藥診療一體化趨勢。當(dāng)風(fēng)漸起，前些年處于觀望中的諸多MNC，也開始坐不住了。阿斯利康和默沙東開始先后入局，不過參與形式基本都是小規(guī)模的合作開發(fā)。而隨著時間推移，諾華買來的Lutathera和Pluvicto兩款RDC藥物開始收獲回報，增長遠(yuǎn)超預(yù)期，2022年的銷售額共計7.4億美元，2023年Q3 Pluvicto同比增幅更是接近220%。或是受此刺激，2023年，數(shù)家MNC紛紛高調(diào)進(jìn)場：7月，Nanobiotix授予強(qiáng)生在全球（除之前已授權(quán)給聯(lián)拓生物的區(qū)域）范圍內(nèi)合作開發(fā)和商業(yè)化NBTXR3的許可；9月，PeptiDream宣布與羅氏基因泰克達(dá)成新的多靶點合作與許可協(xié)議，雙方將致力于新型大環(huán)肽-放射性同位素（peptide-RI）偶聯(lián)物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)。兩家曾經(jīng)在核藥領(lǐng)域淺淺試水、有小型投融資的MNC更是拿出了入局的誠意。去年10月，禮來宣布以每股12.5美元現(xiàn)金收購收購Point Biopharma全部已發(fā)行和流通普通股，總交易金額高達(dá)14億美元；到了年底，BMS以41億美元收購RayzeBio，創(chuàng)下了核藥領(lǐng)域并購金額的最高紀(jì)錄。盡管數(shù)量依然有限，但BD和并購的頻率已經(jīng)從前些年的平均一年一起、幾年一起，提高到了一年數(shù)起，金額也水漲船高，MNC“押注爆款”的目的顯露無疑。將視線轉(zhuǎn)換到國內(nèi)，核藥研發(fā)領(lǐng)域在2023年也變得異?；钴S，現(xiàn)在形成了三派：一是擁有完整核科技工業(yè)體系和國資背景的老牌核藥企業(yè)，占據(jù)了很大部分資源，如中國同輻；二是核藥“圈內(nèi)”傳統(tǒng)大藥企加深布局，或從低調(diào)變?yōu)楦哒{(diào)，乘勢加快RDC研發(fā)進(jìn)度，典例如遠(yuǎn)大醫(yī)藥密集收并購來完善產(chǎn)業(yè)鏈布局，恒瑞醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)展居于國內(nèi)考前；三是智核生物、核欣醫(yī)藥、艾博茲醫(yī)藥、輻聯(lián)醫(yī)藥、四體康宸等新生代核藥公司，逆勢斬獲高融資，有的創(chuàng)始人國內(nèi)外核藥研發(fā)背景深厚，甚至是連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。究其原因，離不開國內(nèi)愈發(fā)完善的核工業(yè)設(shè)施及產(chǎn)業(yè)鏈，乃至近年來頒布的一系列鼓勵政策，如2021年頒布的中國首個針對核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)布的綱領(lǐng)性文件等。在此背景下，老牌核藥企業(yè)的優(yōu)勢尤為凸顯。中國同輻和東誠藥業(yè)以為傲的能力主要體現(xiàn)在生產(chǎn)端上。兩者都具有國資背景，幾乎集中了市場上絕大部分的核藥房資源，從而在核藥最為困難的生產(chǎn)、管理、配送和服務(wù)等方面占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢，后來者想要入局，即便管線占優(yōu)，但在生產(chǎn)和物流等方面幾乎都繞不開同這兩家公司進(jìn)行合作。如東誠藥業(yè)擁有核藥CRO+藥品研發(fā)+核藥房生產(chǎn)全產(chǎn)業(yè)鏈布局，同時打造了國內(nèi)一半以上的核藥房布局。遠(yuǎn)大醫(yī)藥的能力體現(xiàn)在管線布局上。如在2020年及2021年，遠(yuǎn)大醫(yī)藥又通過與海外ITM和Telix兩家Biotech簽訂合作協(xié)議，引進(jìn)9款創(chuàng)新RDC產(chǎn)品；2023年8月，用于診斷前列腺癌的全球創(chuàng)新RDC產(chǎn)品TLX591-CDx國內(nèi)III期臨床試驗已完成首例患者入組給藥。風(fēng)口一旦錯過就不在，企業(yè)布局從來沒辦法等萬事俱備再說，必須先入場占個位置，再在戰(zhàn)爭中學(xué)習(xí)戰(zhàn)爭。種種因素綜合下，核藥賽道跑馬圈地的勢頭，2024年仍不見衰。然而，老牌藥企在發(fā)力，在瘋狂買買買，加快布局，對應(yīng)的Biotech呢？至少從現(xiàn)在來看，絕大部分Biotech，還處于建平臺、研發(fā)在早期的“講故事”階段。從MNC和老牌大藥企布局核藥的方式可以看出，他們幾乎全是靠收并購、BD動作完成。諾華能弄潮頭與獨占鰲頭，離不開手里兩大RDC藥物，但皆是收購其他公司而獲；羅氏一向以自研出名，但殺入核藥賽道的最快方式，也只能先“捕獵”Biotech。沿襲核藥火熱發(fā)展的趨勢，未來3年MNC會更加對核藥Biotech們虎視眈眈，畢竟諾華明示自己將更加重磅押注，禮來高呼“收購Point只是開始”，這正是MNC洗牌的良機(jī)，以及傳統(tǒng)大藥企做創(chuàng)新的另一路徑。當(dāng)他們釋放要高溢價收購的誘惑，有能力打造差異化產(chǎn)品的Biotech，他們會如何抉擇？至少從眼下來看，Biotech自行推動核藥研發(fā)和商業(yè)化全流程的預(yù)算，遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜和艱難，交給大藥企，似乎是更現(xiàn)實的出路。一是研發(fā)可能打水漂?，F(xiàn)階段Biotech即便融到不少錢，很多研發(fā)進(jìn)度卻遠(yuǎn)未到中程，“苦”還未至。如看到β核素（以镥[177Lu]為代表）的布局太扎堆后，國內(nèi)外很多Biotech都將治療性核素從β核素向α核素上遷移，α射線的確具有更高效力和更短射程，能在靶點有限區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性效應(yīng)，但α核素還存在刺激衰變的大問題，且其在體內(nèi)極不穩(wěn)定，可以在某些器官內(nèi)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，這一難題至今在國際上也未解決，研發(fā)上有失敗的風(fēng)險。Fusion是受阿斯利康、默沙東和強(qiáng)生青睞的核藥標(biāo)的，手握Fast-Clear linker這一差異化技術(shù)平臺，研發(fā)進(jìn)度很靠前、技術(shù)很成熟，同時布局靶點也有別于PSMA和SSTR兩大主流，其特色便是利用α核素來開發(fā)靶向α射線的放射性藥物。但在2023年5月，F(xiàn)usion還是選擇停掉了研發(fā)約3年的靶向α療法FPI-1966 ，將資源和資金單一聚焦于進(jìn)度最快的產(chǎn)品。除此之外，放射抵抗性、劑量限制和腫瘤內(nèi)穿透性等多個研發(fā)問題，都蘊含了較大的風(fēng)險。研發(fā)是第一步，但屬于核藥企業(yè)（主要針對治療型RDC藥物）真正的難題，在于生產(chǎn)供應(yīng)、質(zhì)量保證、運輸和對應(yīng)疾病領(lǐng)域的銷售經(jīng)驗，全球已有成熟體系和經(jīng)驗的，目前幾乎只有諾華一家，但如若沒有經(jīng)歷的一系列波折，他也創(chuàng)造不了Lutathera和Pluvicto的高增長故事。2022年，是全球首款治療性RDC產(chǎn)品Lutathera上市第4年，也是Pluvicto商業(yè)化首年。正處于沖刺的關(guān)鍵時刻，諾華卻在質(zhì)量問題和副作用風(fēng)險上掉了鏈子。因受潛在質(zhì)量問題影響，諾華停止向美國供應(yīng)Lutathera和Pluvicto，以及停止向加拿大客戶提供Lutathera。同時，Pluvicto在全球范圍內(nèi)的臨床試驗已停止，Lutathera在美國和加拿大的臨床研究也是如此。緊接著在2023年，諾華遇到了諸多在生產(chǎn)供應(yīng)方面的問題。尤其在上半年，諾華關(guān)于Pluvicto的商業(yè)供應(yīng)告急，其需求超出預(yù)期，面向?qū)?yīng)的晚期前列腺癌患者，美國不少醫(yī)療機(jī)構(gòu)抱怨患者劑量供應(yīng)被多次推遲、造成短缺。反映出的一個致命問題是，放射性核素具有特定的半衰期，有的半衰期過短，或僅有幾小時，無法提前批量生產(chǎn)或進(jìn)行遠(yuǎn)途運輸，同時具備輻射自分解及不穩(wěn)定性等性質(zhì)，這對物流配送也有著很高的要求。諾華曾對外表示，Pluvicto的半衰期從下單到輸注大約只有5天，遠(yuǎn)短于常規(guī)藥物，交通運輸上的耽誤都可能導(dǎo)致其失效。通常情況下，此類藥物要借助藥房網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行生產(chǎn)和銷售，但一個核藥房的覆蓋半徑僅為150-200公里。除此之外，沙利文發(fā)布的2023年《中國放射性藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展藍(lán)皮書》顯示，放射性同位素的生產(chǎn)制備依賴于大型反應(yīng)堆和回旋加速器，其構(gòu)造和操作涉及復(fù)雜的技術(shù)。海外放射性同位素供貨商一般傾向于和現(xiàn)有客戶合作而非建立新的業(yè)務(wù)關(guān)系，否則可能帶來另外的供應(yīng)鏈風(fēng)險。藥物的生產(chǎn)、運輸、存放、用藥等也均需要具有相關(guān)資質(zhì)的人員。生產(chǎn)制造、物流運輸能力是核藥企業(yè)真正的難點，能不能具備在全球分散建廠的能力，是對企業(yè)最關(guān)鍵的考驗。諾華現(xiàn)在在中國、西班牙、意大利等多地都投資擴(kuò)大產(chǎn)能，從每一個訂單發(fā)起開始都在“爭分奪秒地工作”，如果不是大型藥企，很難具備大規(guī)模復(fù)制的能力。另還有重要的一點在于，即使一切東風(fēng)具備，有沒有在對應(yīng)疾病領(lǐng)域的銷售經(jīng)驗？是否具備對應(yīng)治療場景的硬件設(shè)施？也是不可或缺的必答題。沿襲這一思路，便也不難理解作為2002年從歐洲核研究組織中分拆成立的核醫(yī)學(xué)先驅(qū)Advanced Accelerator Applications，即便在歐美有近10個國家約20個生產(chǎn)基地布局，也還是在Lutathera臨近上市的關(guān)鍵時分“賣身”給了諾華，因為后者在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物開發(fā)和商業(yè)化能力遠(yuǎn)比自身強(qiáng)大；多年來能實現(xiàn)“自給自足”、鮮少充當(dāng)了核藥CDMO的RadioMedix，也選擇了被收購；更不難理解曾孤注一擲研發(fā)Pluvicto的Endocyte ，也選擇了在2018年接受諾華的高溢價收購要約。而縱觀2023年BMS和禮來收購的這兩家明星標(biāo)的，表現(xiàn)出的一個共性為：有潛在重磅的產(chǎn)品，有靠前的研發(fā)進(jìn)度，有差異化明顯的技術(shù)平臺，甚至具備較強(qiáng)的CMC能力，但都具備錢和規(guī)?；暮箢欀畱n。那么，下一個被收購或產(chǎn)生BD交易的核藥Biotech，會是誰？未來兩三年是否有國內(nèi)的標(biāo)的被收購？
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者潤嶼 石若蕭
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