進入2024年，創(chuàng)新藥如同燒開的水壺，不停歇地鳴叫。從海外藥企一周10起掃貨中國Biotech，到藥明生物逼多變逼空，再到JPM春晚（摩根大通醫(yī)療健康年會），信息量密集到爆炸。海外大廠趕在資本寒冬結束前恐慌性收購，因為低價撿漏的時間窗口即將關閉。海外生物科技回暖，也對國內(nèi)形成映射，藥明生物裝不下去了，北美貢獻約55%新增項目，中國區(qū)新增項目數(shù)占比大幅反彈至25%。在所有事實中，最重要事實是中國已經(jīng)成為全球醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)源地之一。信達生物瑪仕度肽頭對頭挑戰(zhàn)司美格魯肽，百濟神州Sonrotoclax頭對頭挑戰(zhàn)維奈克拉，康方生物AK112頭對頭挑戰(zhàn)K藥。在正面戰(zhàn)場上，國產(chǎn)大藥通過戰(zhàn)勝國際大藥奪取主導地位。信達生物瑪仕度肽臨床成功，首個國產(chǎn)GLP-1雙靶點減肥藥即將申請上市，成為沖在最前面的潛在國產(chǎn)藥王。在一眼望不到邊的創(chuàng)新藥陣營中，各個治療領域的藥王在本次JPM大會上集中亮相。海外IBB、XBI處于新一輪景氣長周期的開端，而國內(nèi)生物科技處于生命周期的早期階段，內(nèi)生成長動力更強。國內(nèi)生物科技企業(yè)多在港股上市，具有鮮明的高彈性、高波動性特征，港股醫(yī)藥代表指數(shù)恒生生科指數(shù)（HSHKBIO）PB分位數(shù)回落至近3年0.14%，處于歷史底部位置。隨著美聯(lián)儲加息周期結束，美債利率見頂，投融資改善，有望帶動創(chuàng)新藥板塊回暖。HSHKBIO與美債收益率具有較強負相關性，恒生醫(yī)藥ETF（159892）作為HSHKBIO指數(shù)下規(guī)模最大的ETF，在當前時點配置價值顯著。百濟神州、信達生物、金斯瑞生物科技、康方生物是恒生醫(yī)藥ETF（159892）重倉股，分別儲備有各個治療領域的藥王，都進入臨床后期或臨近商業(yè)化，具備較強的催化效應。中國創(chuàng)新藥的時代紅利剛剛開啟，無論出海還是內(nèi)需，都處在起點上。據(jù)東吳醫(yī)藥數(shù)據(jù)，2021年全球創(chuàng)新藥市場約8300億美元，其中美國創(chuàng)新藥占比超一半，中國創(chuàng)新藥占比只有3%；中國創(chuàng)新藥占全國藥品銷售額約1/10，遠低于發(fā)達國家80%左右的占比，未來提升空間較大。中國創(chuàng)新藥的前端研究逐漸不遜色于歐美，而且臨床推進效率大幅領先。據(jù)麥肯錫報告及華創(chuàng)新藥數(shù)據(jù)，在藥物發(fā)現(xiàn)階段，從靶點確認到化合物篩選的行業(yè)平均周期為24-36個月，而中國頭部藥企僅需花費12-20個月便可完成上述過程，節(jié)省30-50%的時間。在臨床階段，中國藥企同樣擁有更高的臨床效率，患者入組速度比行業(yè)平均水平快2.5倍。以PD-1在1L 治療NSCLC的入組為例，行業(yè)正常入組速度為每家臨床中心平均每月入組0.3-0.5名患者，而中國企業(yè)在同樣時間內(nèi)平均可入組0.9名受試者；以GLP-1為例，正常情況下每家臨床中心每月可入組2名患者，而中國頭部藥企平均每月能實現(xiàn)10名患者的入組。貝塔紅利疊加藥企能力，創(chuàng)新大藥的時代來了。百濟神州的下一個澤布替尼？本次JPM大會可能提供了兩個選項。艾伯維Bcl-2抑制劑維奈克拉2022年全球銷售額20.1億美元，同比增長10.4%，據(jù)艾伯維預計，維奈克拉峰值銷售有望在2026年達到60億美元。相比維奈克拉，百濟神州BGB-11417對Bcl-2具有更好的選擇性，具備克服 G101V 耐藥突變的潛力。BGB-11417已啟動與澤布替尼聯(lián)合治療初治CLL的3期臨床試驗，并計劃開展針對AML的注冊臨床，以及探索對多發(fā)性骨髓瘤的治療潛力。百濟神州BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解藥物（BTK CDAC），有望解決患者對BTK抑制劑耐藥的問題，作為澤布替尼加強版，市場潛力數(shù)十億美元級別。2024年BGB-16673啟動針對MCL和CLL的3期研究，以及探索與其它療法的組合用藥潛力。亞盛醫(yī)藥Lisaftoclax（APG-2575）重要里程碑亞盛醫(yī)藥Bcl-2抑制劑Lisaftoclax（APG-2575）輕裝突進，預計2024年在中國提交R/R CLL/SLL的上市申請。APG-2575治療R/R CLL的研究數(shù)據(jù)顯示，患者總緩解率（ORR）73.3%，安全性方面保持與前期研究結果相當?shù)牡湍[瘤溶解綜合征（TLS）的發(fā)生率。長期隨訪中，第30個月時的總生存（OS）率達到86.3%，進一步確認其較高的反應率、長期用藥的安全性以及為CLL患者帶來長期生存獲益方面的潛力。APG-2575兩個全球注冊III期臨床研究正在進行，穩(wěn)扎穩(wěn)打推進國際化，廣覆蓋血液瘤多適應癥，瞄準40億美元以上全球市場機會。康方生物合作伙伴Summit在JPM大會上更新AK112 (PD-1/VEGF 雙抗)肺癌積極數(shù)據(jù)，相比K藥具備競爭力。AK112的核心價值在于萬藥互聯(lián)，作為腫瘤聯(lián)合療法的基石藥物，復制K藥成功路徑，并且以PD-1雙抗替代PD-1單抗。IO+ADC將成為未來5-10年腫瘤免疫的主線，有望取代一半IO+化療，在這種背景下，PD-1雙抗將成為ADC黃金時段的基石。AK112用于EGFR TKI耐藥NSCLC預計今年Q2國內(nèi)獲批，成為全球首個獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管”機制的雙抗新藥。AK112頭對頭K藥用于PD-L1陽性的NSCLC（1L單藥）注冊性III期臨床研究，今年Q2有望進行期中分析（PFS主要終點），隨后提交新藥上市申請。度普利尤單抗（達必妥）把自免在中國的商業(yè)邏輯完全打通，其中國區(qū)2023年銷售額預期直指70億元。諾誠健華自免重磅管線TYK2抑制劑ICP-332和ICP-488在JPM大會上亮相。ICP-332 治療中重度特應性皮炎（AD）II期成功，療效與賽諾菲的度普利尤單抗、艾伯維的烏帕替尼相近，但勝在安全性與口服可及性兼?zhèn)洹Ｔ诮邮苤委?周的患者中，ICP-332展示出顯著的有效性和安全性，在80毫克和/或120毫克劑量組達到了多個有效性終點，包括EASI（濕疹面積和嚴重程度指數(shù)）50、EASI 75、EASI 90（EASI評分較基線改善≥50%，75%，90%）及研究者整體評估（IGA） 0/1（即皮損完全清除或基本清除）。全球尚無TYK2治療AD獲批，諾誠健華進度領先，ICP-332有望于2024H1在美國申報IND并獲得批準，并于2024H2啟動針對AD適應癥的3期臨床、在中國和美國啟動針對第二個適應癥的2期臨床。ICP-488將啟動針對銀屑病的2期臨床并于2024H2完成患者入組。康諾亞生物每條管線的立項都經(jīng)過精心設計，兼顧大適應癥和差異化，率先撞線的是CM310，治療成人中重度特應性皮炎的上市申請去年12月獲得CDE受理，并納入優(yōu)先審評審批程序。這是國產(chǎn)進度最快、潛在最優(yōu)的IL-4Rα單抗，有望2024Q4獲批上市。CM310慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)適應癥有望2024Q3提交NDA，后續(xù)還將拓展至大病種哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。三生制藥處于國產(chǎn)自免第一梯隊，主流自免靶點全布局，5款自免產(chǎn)品進度國內(nèi)前三。611(IL-4Rα單抗)中重度特應性皮炎適應癥研發(fā)進展國內(nèi)居前，CRSwNP和COPD的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，進度也國內(nèi)居前。610(IL-5單抗)治療哮喘同靶點國內(nèi)進展第一，嗜酸性粒細胞哮喘適應癥Ⅱ期臨床入組完成，2023 年 1 月 4日宣布達到主要終點。613( IL-1β單抗) 研發(fā)進展同靶點國內(nèi)第二 ，急性痛風性關節(jié)炎II 期臨床試驗達到主要終點。2024年起有望逐步提交IL-17A（2024E）、IL-1β（2025E）、IL-4R（2026E）、IL-5（2027E）NDA。糖尿病和肥胖癥也是最熱的慢病領域。藥明康德本周宣布正式投產(chǎn)兩個多肽生產(chǎn)車間，為全球及國內(nèi)GLP-1藥王的誕生做好產(chǎn)能配套，多肽固相合成釜總體積提升至32000L，這已是全球最大產(chǎn)能之一。2024年初，小核酸藥物BD的躁動，已經(jīng)讓前沿療法的未來照進現(xiàn)實。隨著瑞博生物2021年科創(chuàng)板IPO遇挫，國內(nèi)小核酸賽道一度進入沉寂期。瑞博生物通過BD復出，預示著小核酸熱度再起，商業(yè)前景已比較靠譜。目前小核酸藥物最大優(yōu)勢在于長效。在慢病領域不管以前有沒有成熟藥物占位，只要實現(xiàn)半年或一年一針，小核酸藥物在依從性、便利性上就具備碾壓性的優(yōu)勢。君實生物在JPM大會上披露，siRNA藥物研發(fā)平臺初步搭建完畢，通過獨有的修飾模式設計，在提高siRNA穩(wěn)定性的同時降低副作用。獲得具有抑制活性的siRNA序列后，其與靶向投遞分子組合形成具有靶向抑制作用的siRNA藥物。SiRNA的合成純化及中試生產(chǎn)平臺也將在近期搭建完成，進一步提高項目研發(fā)能力。君實生物靶向ANGPTL3的siRNA藥物JS401臨床試驗申請2023年4月獲得NMPA批準，擬主要用于高脂血癥治療，siRNA藥物相較于單抗類藥物，可更加長效對甘油三醋及膽固醇進行控制。CAR-T療法平民化的速度可能超出預期。隨著商保的積淀，儲備的潛在患者越來越多，納入商保時間越長，CAR-T療法勢必加速放量。金斯瑞生物科技子公司傳奇生物西達基奧侖賽國際化成功，隨著前線治療的獲批，中信建投預測西達基奧侖賽銷售峰值84億美元。西達基奧侖賽納入優(yōu)先審評，有望今年國內(nèi)獲批上市。傳奇生物在JPM大會上透露，擁有在安全性和CMC生產(chǎn)方面具備潛在優(yōu)勢的非基因編輯通用型CAR-T、CAR-NK等多種異體平臺，利用多重創(chuàng)新策略克服實體瘤細胞治療中遇到的挑戰(zhàn)。其在研管線中包括多款自體/異體CAR-T療法、NK療法和γδ T細胞療法。通用型+實體瘤+自免，將助推CAR-T療法盡快解決可及性難題，其中蘊藏著未來的藥王。開年創(chuàng)新藥最大的特點就是躁動，完全無法低調(diào)，這是內(nèi)在蓬勃生命力的體現(xiàn)，還有更多的大事件、大單品呼嘯而來。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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